CANNABIS: Pharmacologie et toxicologie chez l'homme et l'animal.

IRMA B. ADAMS et BILLY R. MARTIN (Medical College of Virginia / Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, USA.

Introduction

ASPECT HISTORIQUE ET UTILISATION

LA PLANTE “ CANNABIS ”

TOLÉRANCE ANIMALE ET DÉPENDANCE ( ACCOUTUMANCE )

MÉCANISME D’ACTION

EFFETS SUR LES SYSTèMES ORGANIQUES

PSYCHOPHARMACOLOGIE HUMAINE

PotentialitÉs d’usage thÉrapeutique

Le cannabis est l'une des drogues les plus largement utilisées de par le monde.
Le principe psychoactif du cannabis, le (9 - tétrahydrocannabinol ((9 - THC ) produit une multiplicité d'effets pharmacologiques chez l'homme et chez l'animal.
Durant plusieurs années, les mécanismes d'action des cannabinoïdes, et des composés dont la structure moléculaire se rapproche de celle du (9 - THC, n'étaient pas connus.
Récemment, d'énormes progrès ont été accomplis par la mise en évidence de récepteurs membranaires spécifiques à la fois centraux et périphériques et par l'étude de leur rôle de messager secondaire concernant l'activité cellulaire.
Par la suite, un ligand endogène, l'ANANDAMIDE fut identifié, qui présentait une affinité pour les récepteurs cannabinoïdes.
L'ANANDAMIDE est un composé dérivé d'un acide gras possédant des propriétés pharmacologiques similaires à celles du (9 - THC.
La variété complexe des signes et effets comportementaux apparaissant sous l'action des cannabinoïdes est certainement rattachable à leurs récepteurs spécifique et à une interaction avec d'autres systèmes neurochimiques.
Le cannabis présente également un énorme potentiel thérapeutique, il est utilisé depuis des siècles dans un but médical.
Cependant, les drogues analogues ou dérivées du cannabis que l'on trouve sur le marché (clandestin) de nos jours, manquent de spécificité et s'accompagnent d'effets latéraux désagréables ce qui limite leur utilisation thérapeutique.
L'arrivée d'analogues très puissants et d'un antagoniste spécifique pourrait permettre le développement de composés libérés de l'inconvénient des effets latéraux indésirables.
Les avancées en matière de pharmacologie des cannabinoïdes faciliterait la compréhension du rôle physiologique des cannabinoïdes endogènes.

Introduction.

Bien que faisant l'objet depuis des siècles d'un usage à la fois médical et récréatif, aucune autre drogue susceptible d'abus d'usage comme il est défini par la loi américaine (USA : U.S.Controlled Substances Act) n'a alimenté autant de controverses.
L'usage du cannabis s'étend largement à travers le monde; en fait c'est l'usage de drogue le plus fréquent (prévalent) dans de nombreux pays.
Malgré tous les efforts pour réduire son usage aux USA, le cannabis reste l'une des drogues dont l'usage est le plus courant excepté la consommation d'alcool et de cigarettes.
Conformément à l'institut national surveillant l'abus des drogues (National Institute on Drug Abuse; National Household Survey on Drug Abuse) approximativement 59% des adultes américains (U.S.A.) appartenant à une tranche d'âge entre 26 et 34 ans ont fait usage de cannabis dans leur vie.
En particulier, 2 à 3% de la population des USA consomme du cannabis journellement.
Le débat public est centré sur une législation possible du cannabis à des fins thérapeutiques telles que; traitement du glaucome, stimulant de l'appétit chez les malades du SIDA, antinauséeux dans le cadre des chimiothérapies.
Au début des années 1980 une recherche nourrie a fourni des informations sur la classification des cannabinoïdes (identification) contenus dans la plante en précisant leurs propriétés physiologiques et biochimiques.
De nombreuses découvertes au cours des dernières années ont fortement amélioré notre compréhension des cannabinoïdes.
Le but poursuivi par cet article est de faire la synthèse des aspects historiques, chimiques, pharmacologiques et toxicologiques du cannabis à la fois chez les animaux et chez l'homme.
De plus on y abordera les conséquences souvent ambiguës et complexes sur la santé ainsi que l'utilité médicale des cannabinoïdes.
Des avancées récentes, telles que la mise en évidence et le clonage d'un récepteur spécifique aux cannabinoïdes, l'identification d'un système de messager secondaire et l'isolement d'un "ligand" endogène seront développées dans le sens d'une nouvelle perspective de recherche concernant cette fascinante drogue.

ASPECT HISTORIQUE ET UTILISATION

Les références sur l'usage de la plante CANNABIS SATIVA encore appelé chanvre Indien remontent à plus de 12 000 ans (ABEL, 1979).
Les anciens Chinois et les Grecs utilisaient le cannabis pour la fabrication de cordages et de vêtements.
Les Romains aussi connaissaient la bonne résistance des cordages de chanvre (CANNABIS) et les utilisaient dans la construction navale.
La plante était cultivée pour ses fibres très tôt dans l'histoire américaine à JAMESTOWN en VIRGINIE en 1611 (GRINSPOON et BAKALAR, 1993).
Le cannabis a longtemps été utilisé comme médicament en Chine, en Inde, au moyen orient, Afrique du Sud et Amérique du Sud.
Des documents Egyptiens (2700 av. JC), Chinois et Assyriens (800 av. JC)indiquent clairement qu'il s'agit d'une des plus anciennes drogues de l'histoire (MECHOULAM et FEIGENBAUM, 1987).
Les indications les plus reculées quant aux propriétés du cannabis remontent à 2700 ans av. JC (GRINSPOON et BAKALAR, 1993).
L'Empereur chinois SHEN-NUNG en fait la description dans un ouvrage qui deviendra plus tard le CODEX de référence en Chine.
Les Chinois utilisaient le cannabis contre la constipation, la Malaria, douleurs rhumatismales ou les dysfonctionnements génito-sexuels chez la femme.
Ses propriétés euphoriques furent découvertes en Inde entre 2000 et 1400 av. JC et il fut prescrit pour l'usage médical dans la fièvre, les insomnies, stimulant de l'appétit, également pour la migraine et les maladies vénériennes.
(MECHOULAM et FEIGENBAUM, 1987).
Le cannabis fut introduit dans la pharmacopée occidentale plusieurs millénaires après, à la suite de la publication en 1839 du rapport de W.B O'SHAUGHNESSY, un médecin irlandais de trente ans qui servait dans l'armée britannique des Indes (SYNDER, 1971 / LEMBERGER, 1984).
Il y dressait le bilan de la littérature médicale des usages thérapeutiques du cannabis en Inde depuis plus de 900 ans et trouva que le cannabis était une drogue très peu dangereuse.
Pour confirmer la sécurité d'emploi du cannabis, il entreprit par la suite une série de tests expérimentaux sur des animaux afin de déterminer ses effets et dosages limites (SYNDER, 1971).
Il trouva que le cannabis présentait une grande sécurité d'emploi chez les animaux et même de fortes doses ne tuaient pas les souris, les rats ou les lapins.
Il administra du cannabis à des patients frappés d'attaques d'apoplexie, de tétanos, de la rage, de rhumatismes et enregistra des succès bien qu'il vit parfois apparaître des effets secondaires tels que la catalepsie.
Il nota les propriétés anticonvulsivantes, analgésiques, anxiolytiques et antiémétiques de la drogue.
Les observations de O'SHAUGHNESSY firent du cannabis un médicament acceptable en Angleterre et dans d'autres pays européens (MECHOULAM et FEIGENBAUM, 198 ).
Au début du XXème siècle, l'usage médical du cannabis déclina aux USA et en Europe à cause des médicaments de synthèse.
La peur croissante de l'usage thérapeutique aux USA débuta dans les années 1920 et son usage fut prohibé en 1937 par (l'application) la promulgation du "MARIJUANA TAX ACT" (MUSTO, 198 ). Le terme mexicain "marijuana" se réfère aux feuilles ou toute autre partie de la plante naturelle.
Malgré les mesures légales aux USA, le cannabis devint encore une drogue majeure quant à l'abus d'usage vers la fin des années 1960, avec un maximum à la fin des années 1970 et le début des années 1980.
Le recencement officiel d’un organisme d’Etat indiqua pour 1971 que 40% des gens entre 18 et 25 ans avaient déjà expérimenté l'usage du cannabis et que 18% de ce même groupe d'âge en faisaient un usage courant (quotidien).
D'autres données épidémiologiques furent aussi obtenues aux USA par l'observatoire national de l'abus des drogues (National household Survey on drug abuse) et l'institut de surveillance prospective du futur (Monitoring the Future Survey) qui avait collecté des informations à partir de 1975 chez de jeunes adultes, étudiants de la classe d'âge d'études supérieures (12th graders) dans des établissements publics et privés. En 1991 on leur ajouta les 8th graders et les 10th graders .
Cet institut d'enquête indique que 1979 a été l'année record pour l'usage avec 60,4% des 12th graders qui avaient déjà utilisé du cannabis au cours de leur vie, et 50,8% (seniors) des anciens*** de grandes écoles en avaient fait usage au cours de l'année précédente (JOHNSTON et al., 1995).
En 1978, 37,1% des 12th graders de l'échantillon de l'enquête avaient fait usage de cannabis au cours des 30 derniers jours, et 10,7% l'utilisaient pour un usage journalier.
Après ces années-record, l'usage du cannabis commenÿa à diminuer doucement mais de manière continue avec un minimum d'usage dans l'année 1992.
En 1992, 21,9% des 12th graders avaient fait usage de cannabis au cours des 12 derniers mois dont 1,9% régulièrement, tous les jours.
Cette diminution de l'usage fut mise sur le compte d'une meilleure perception des risques et d'une désapprobation personnelle pour l'usage de la drogue.
Depuis 1992, les enquêtes indiquent une reprise significative de l'usage concernant toutes les catégories de drogues (JOHNSTON et al., 1995). De 1992 à 1994 l'usage "accidentel" (au cours de leur vie) augmenta de 5,6%; l'usage annuel progressa de 8,8%; l'usage dans les 30 derniers jours augmenta de 7,1% et l'usage quotidien (journalier) de 1,7%.
Bien que les indicateurs du niveau de l'usage du cannabis aux USA soient encore bien inférieurs à ceux de la période de pointe, la récente tendance à la reprise représente un signe précoce d'alerte que l'usage pourrait continuer à augmenter, spécialement dans la population de l'enseignement supérieur.
Ce récent revirement à la hausse est dû à la baisse de la désapprobation sociale du cannabis et de la perception des risques, une attention moins forte du public pour le cannabis et un renforcement des messages en faveur de la drogue dans la culture populaire (HALL et al., 1996). L'institut de prospective (Monitoring the Future Survey) indique que la "perception de la nocivité de l'usage du cannabis" a baissé dans tous les groupes d'âge.
Lorsqu'en 1994 on demanda à des étudiants au moins bacheliers (12 th graders) si fumer régulièrement comportait un grand risque, 65% répondirent par l'affirmative. Cette réponse représente en pourcentage une diminution de 7,5% par rapport à 1993 (l'année qui précède).
Il y avait également une autre augmentation parmi les sondés qui trouvaient que se procurer du cannabis était passablement ou très facile.
La recrudescence de l'usage du cannabis, le recul de la perception de risque et la baisse de la désapprobation sociale traduisent une érosion de l'attitude anti-drogue aux USA.
Cette évidence épidémiologique est aussi fournie par d'autres pays, ces études sont publiées par HALL et son équipe en 1996.
Au Canada, de nombreuses enquêtes scolaires ont confirmé les tendances des USA avec une progression de l'usage dans les années 1970 suivi d'un recul dans les années 1980.
Cependant les taux d'usage de drogues illicites étaient inférieurs à ceux des USA.
Une enquête nationale par téléphone montra que 23% des sondés avaient déjà fait usage de cannabis (ALL et al., 1996).
Au Pays-Bas une enquête nationale auprès d'étudiants âgés de 10 à 18 ans montra une nette augmentation entre 1988 et 1992.
Bien que l'usage du cannabis soit mondial, les données épidémiologiques provenant d'autres parties du monde sont limitées et parcellaires. Souvent les données concernant l'usage sont brutes et sauvages. Les méthodes d'enquête ne sont pas précisées, les résultats présentés de manière globale et les taux d'usage parmi les adolescents souvent sous-estimés (biaisés).
Cependant, ces enquêtes donnent tout de même les grandes lignes des tendances de l'usage.
On dispose de données limitées (partielles) en provenance d'Afrique (HALL et al., 1996).
Une enquête portant sur 5000 travailleurs rapporte une prévalence de 11,5% sur la notion floue de "avoir fait usage".
Dans une étude Marocaine à Tanger, 2/3 d'un échantillon de 500 étudiants auraient déjà fait usage de cannabis.
Les taux d'usage de cannabis en provenance de pays d'Amérique du Sud sont inférieurs à ceux des pays occidentaux, comprenant les USA, le Canada, l'Europe et l'Australie.
Au Brésil deux enquêtes scolaires effectuées en 1987 et 1989 montrèrent que 2,9% en 1987 et 3,4% en 1989 avaient déjà fait usage de cannabis.
Des résultats analogues furent trouvés en 1992 en Colombie par l'Observatoire National de l'abus des drogues. Dans une tranche d'âge de 18 à 24 ans, 1,5% avaient fait un usage de cannabis au cours de l'année précédant l'enquête. En Grèce, à Athènes, une enquête basée sur les critères de classification (de l'usage de substances psychotropes et de l'attitude à adopter) de l'OMS et des Nations-Unies, montre que le cannabis et le haschisch constituent la drogue la plus utilisée (KOKKEVI, 1994).
Le taux d'usage le plus élevé concernant les 25-35 ans de sexe masculin est de 27,9%.
Une compilation d'études éparses et partielles effectuées dans divers hôpitaux Libanais indiquait que fumer du haschisch est d'usage courant surtout à la campagne où il s'agit presque d'une tradition (HACHEM, 1994).
Une enquête de rue établit que 142 des 198 participants sondés étaient usagers de haschisch (HACHEM, 1994).
Au Mexique (Mexico) le cannabis apparaît comme la principale drogue d'initiation au cours des 3 dernières années (TAPIA - CONYER et al., 1994).
L'Inde a une longue tradition d'usage de cannabis associé à des cérémonies religieuses (HALL et al., 1996).
Cependant on ne dispose que de données statistiques partielles.
Des enquêtes faites dans trois états indiens du Nord entre 1989 et 1991 établissent un taux d'usage accidentel (life-time prevalence) de 3% et un taux d'usage permanent (habituel) de 1%.
Dans le Sud de l'Inde on trouve un taux d'usage d’initiation (life-time prevalence) de 7%. Il existe des taux plus élevés (de 10 à 27%) parmi les étudiants.
Les données épidémiologiques partielles concernant l'usage dans les pays d'Afrique, d'Asie, de l'Amérique Centrale et du Sud ainsi que du Moyen-Orient suggèrent pour ces pays des taux d'usage "accidentels" (life-time prevalence) inférieurs à ceux de nombreux pays occidentaux. Avant d'établir des conclusions définitives, il est cependant nécessaire de mener des enquêtes plus complètes et standardisées.

LA PLANTE “ CANNABIS ”

Les éléments florifères (têtes fleuries) et les feuilles du plant de cannabis Sativa, variété INDICA, sécrètent une résine renfermant des composés psychoactifs dénommés CANNABINOïDES.
La plus forte concentration en cannabinoïdes dans la plante se trouve au niveau des têtes de fleurs femelles suivies des feuilles. De faibles quantités de cannabinoïdes se trouvent sur les branches et les racines; et rien dans les graines.
Le taux de cannabinoïdes varie considérablement selon le climat, le sol, la méthode de culture et le génotype de la plante.
On coupe le plant mûr, pour le sécher et le fumer sous forme de “ cigarettes ” avec ou sans tabac.
On utilise généralement trois méthodes de préparation de la plante connue sous les noms Indiens de BHANG, GANJA et CHARAS (GRINSPOON et BAKALAR, 1993).
Le BHANG provient des feuilles séchées et des sommets fleuris des plantes sauvages et contient peu de résine (Plantes avec graines).
La GANJA est faite à partir des fleurs femelles et leurs feuilles proches, de plantes cultivées selon la tradition (Sin-Sémilla) et renferme un taux de résine supérieur.
Ces deux préparations correspondent aussi à la MARIJUANA.
Le CHARAS, également connu sous le nom de HASCHISCH, est fabriqué à partir de la résine elle-même et est 5 à 10 fois plus forte que la MARIJUANA.
On peut également mâcher la plante, la fumer dans une pipe à eau ou la manger sous forme de confiseries ou gâteaux cuits.
On s’est demandé si le problème de la recrudescence de l’usage du cannabis ne serait pas à mettre en corrélation avec l’augmentation du taux de 9 THC (le premier constituant psychoactif de la plante) mis en évidence dans les échantillons saisis.
Au cours de la fin des années 1960, leur taux moyen de 9 THC s’élevait à 1,5%.
Les taux augmentèrent de faÿon notoire jusqu’au milieu des années 1980 où les concentrations avaient doublé et atteignaient 3,0 à 3,5% (EISOHLY et ROSS, 1994). Les échantillons saisis se composaient essentiellement de “ têtes ” de Sinsemilla, des têtes de fleurs femelles non pollinisées (fertilisées) qui contient des concentrations plus élevées en 9 THC.
En fait, certains échantillons de cannabis atteignent des concentrations en 9 THC aussi élevées que 20%.
L’empressement pour les expériences génétiques et de croisement d’espèces au cours de ces dernières années ainsi que le développement des méthodes de culture “ intérieure ” utilisant la technique hydroponique ont abouti à des teneurs plus élevées (en THC) dans les plants de cannabis (Clarke, 1981).
Ces efforts ont vu grimper le taux de THC des chanvres Néerlandais (“ Netherweed ”) vers des concentrations moyennes de 20% (HALL et al., 1996).
On peut rétorquer que cette progression des taux de 9 THC n’a pas poussé à l’usage de cannabis puisqu’à la même époque l’usage était en baisse et s’est ensuite stabilisé.
D’un autre côté, si des variétés de cannabis à forte teneur deviennent facilement disponibles cela pourrait affecter les modalités d’usage.

Études prÉcliniques.



I.— CHIMIE.

La plante de cannabis renferme plus de 400 composés chimiques.
Approximativement 60 parmi eux sont des cannabinoïdes de la classe chimique des TERPÉNOPHÉNOLS.
Le terme de CANNABINOïde se réfère aux composés C21 de la plante, incluant leurs produits de transformation et analogues structuraux.
L’élucidation du principal constituant psychoactif facilita une étude plus aisée des propriétés pharmacologiques et comportementales des constituants spécifiques du cannabis.
L’isolement, dans les années 1940, du CANNABINOL et du CANNABIDIOL révéla la structure du principe actif du cannabis mais aucun de ces deux composés ne présentait beaucoup d’activité psychomimétique (psychotrope) (ADAM et al., 1940a, 1940b).
Dans les années 1960, MECHOULAM et ses collègues isolèrent tout d’abord le 9-Tétrahydrocannabinol (9-THC), qui s’avéra par la suite le principal responsable des propriétés psychoactives de la plante (Fig.1) (GAONI et MECHOULAM, 1964).
L’activité pharmacologique du 9-THC est stéréosélective, l’isomère (-)TRANS étant 6 à 100 fois plus puissant que le (+)TRANS selon le test pharmacologique utilisé (DEWEY et al., 1984).
On identifia aussi un deuxième composé psychomimétique, le 8-THC, un isomère positionnel du 9-THC (NIVELY et al., 1966).
Les profils pharmacologiques des deux composés sont similaires avec une certaine supériorité de puissance pour le 9-THC.
D’énormes efforts furent entrepris pour la synthèse et l’évaluation de cannabinoïdes analogues dans le but de séparer les effets médicaux bénéfiques des effets adverses (indésirables) et pour élucider les mécanismes biochimiques et moléculaires de l’action des cannabinoïdes.
Initialement, à cause de la lipophilie du 9-THC et son effet central dépresseur (sédatif), on pensa que les cannabinoïdes exerÿaient leur action par le biais d’une perturbation des structures des membranes cellulaires, similaire au mécanisme des drogues anesthésiques générales (PATON et PERTWEE, 1972 / LAWRENCE et GILL, 1975).
Des études plus poussées sur les relations entre structures moléculaires et activité pharmacologique des analogues cannabinoïdes mit en évidence une corrélation stricte et des exigences structurales précises pour observer une activité notoire, ce qui jeta les bases évidentes pour l’hypothèse d’un récepteur spécifique aux cannabinoïdes.
On postula la nécessité de trois points (sites) de fixation pour le 9-THC s’il doit interagir (se fixer) avec un récepteur spécifique:
1°)Un groupe Hydroxy-phénol libre
2°)Un groupe de substitution approprié en position C9
3°)Une chaîne latérale lipophile
(HOWLETT et al., 1988)
Bien que le développement de nouveaux cannabinoïdes actifs agonistes se soit fait plus lentement que pour d’autres agents psychotropes d’action centrale, on a vu émerger récemment des agonistes puissants qui contribuent à faire progresser la recherche pharmacologique sur les cannabinoïdes.
On distingue 4 sous-classes de composés chimiques présentant des analogies pharmacologiques et comportementales avec le 9-THC; des composés à trois cycles tels que le 9-THC, à deux cycles, les aminoalkylindoles et les Anandamides.
Des composés puissants dérivant d’altérations multiples du schéma de base du 9-THC ont été obtenus.
Une substitution du groupe PENTYL par un groupe DIMÉTHYLHEPTYL comme (DMH) chaîne latérale et une Hydroxylation sur le carbone C11 du 8-THC a produit le 11-OH-8-THC-DMH, un composé plusieurs centaines de fois plus puissant que le 8-THC dans de nombreux tests comportementaux (MECHOULAM et al.,1988 / LITTLE et al., 1989).
De même, on obtient un dérivé puissant du 9-THC aux propriétés pharmacologiques similaires; le 11-OH-9-THC-DMH (RAZDAN, 1987 / MARTIN et al.,1991).
En utilisant additionnellement des énantiomères très purs du 11-OH-8-THC-DMH on établit formellement la propriété d’énantiosélectivité des cannabinoïdes (MECHOULAM et al.,1988). L’existence d’énantiomères renforÿa l’idée d’une action des cannabinoïdes par le biais d’un récepteur spécifique. La synthèse des dérivés diméthylheptyl était basée sur la théorie des trois points de fixation et celle de la nécessité d'un système cyclique dibenzopyrène (pyrane?) intact.
Cependant qu'il tentait de mettre au point un analgésique unique (original,nouveau quoi!...) une équipe de Pfizer prépara un nouveau groupe d'analogues cannabinoïdes bicycliques présentant des profils pharmacologiques similaires au 9-THC (MELVIN et al., 1984).
Le CP-55,940 (Fig.1) le chef de file de cette série, le plus largement utilisé, possédait une force d'activité 4 à 25 fois supérieure à celle du 9-THC, selon les tests pharmacologiques.
A cause des différences de structure observées on s'efforÿa de prouver avec rigueur que les analogues bicycliques étaient tous indiscutablement des THC mimétiques.
Cette évidence que le CP-55,940 était bien un cannabinoïde apparut lors d'études montrant que le CP-55,940 et le 9-THC étaient substituables dans les expériences faites sur les rats et les singes, et qu'ils pouvaient induire le développement d'une tolérance croisée (GOLD et al., 1992; PERTWEE et al., 1993).
Bien que les analogues bicycliques eussent des caractères propres, ils conservaient encore nombre de propriétés "structurales" du 9-THC.
Une troisième classe de composés s'écartait considérablement d'autres cannabinoïdes classiques et bicycliques.
La PRAVADOLINE, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) présentait des propriétés analgésiques mais n'interagissait pas avec le système des opioïdes (WARD et al., 1990).
Il fut intéressant de noter que la PRAVADOLINE produisait un effet antinociceptif par un double mécanisme d'action, soit par inhibition de la cyclo-oxygènase, soit par un processus impliquant une oxygènase non-cyclique.
La recherche pour élucider ce phénomène déboucha sur le développement des AMINOALKYLINDOLES tels que WIN 55,212 (Fig.1) (WARD et al.,1991).
Ces composés, quoique tout à fait distincts de la structure des autres cannabinoïdes agissaient comme le 9-THC sur les souris et les rats (COMPTON et al., 1992a).
La découverte de l'ANANDAMIDE (arachidonylÉthanolamide) proposé comme ligand cannabinoïde endogène enrichit encore la famille pharmacologique des 9-THC-mimétiques (9-THC-like) d'une nouvelle série (Fig.1) (DEVANE et al., 1992) (2vans).
Il faudra confirmer la similitude entre ANANDAMIDE et 9-THC par des tests pharmacologiques ultérieurs, notamment chez l'homme.
Cette émergence de quatre classes cliniques distinctes de cannabinoïdes fournira des arguments supplémentaires pour l'étude des différentes actions des cannabinoïdes et ces preuves faciliteront l'analyse psychoactive différentielle de leurs effets et propriétés pharmacologiques.


II.—MODèLES ANIMAUX ET PHARMACOLOGIE.


Le but des études d'évaluation des cannabinoïdes chez les animaux est d'établir des corrélations comportementales entre animaux et humains afin d'extrapoler à l'homme certains effets observés chez les animaux.
Le développement d'un certain nombre de modèles animaux comme la souris, le rat, le chien, le lapin et le singe a permis aux chercheurs de prédire l'activité psychotrope de nouveaux composés. On trouve de nombreuses publications sur ces résultats un peu partout (DEWEY, 1986/ RAZDAN, 1986).
Les effets pharmacologiques ont été mesurés à partir de signes standards comme l'ataxie chez le chien (LOEWE, 1947), la réaction d'arrêt THC dépendante chez le lapin sensibilisé (CONSROE et al., 1982), le comportement de franchise (non déguisée) chez le singe (GRUNFELD et EDERY, 1969/ EDERY et al., 1971/EDERY et al.,1972), la recherche discriminatoire de la drogue (BALSTER et PRESCOTT, 1992) et une "batterie" de tests comportementaux chez la souris tels que l'activité locomotrice spontanée, l'hypothermie, l'immobilisation (catalepsie), et l'antinociception (MARTIN, 1985).
Bien que l'on puisse attribuer aux cannabinoïdes une action cellulaire directe au niveau des tissus périphériques, la plupart des effets comportementaux et pharmacologiques étudiés par les chercheurs semblent bien mettre en jeu le système nerveux central (DEWEY, 1986).
La grande lipophilie des cannabinoïdes permet leur passage à travers la barrière hémo-méningée.
Les cannabinoïdes sont à l'origine d'une réduction de l'activité locomotrice spontanée (LITTLE et al., 1988) et d'une diminution du taux de réponses accompagnée du renforcement de certains schémas de réponses (CARNEY et al., 1979/ ZNARDI et KARNIOL, 1983).
Les cannabinoïdes produisent un syndrome unique et global d'effets sur le comportement chez une grande variété d'animaux.
Ces traits comportementaux sont caractérisés:
-pour de faibles doses par un mélange constant et unique d'effets dépresseurs et stimulants
-et pour les fortes doses par une prédominance des
effets dépresseurs du SNC
(DEWEY, 1986).
Les effets dépresseurs des psycho-mimétiques cannabinoïdes sont différents des autres drogues à action dépressive sur le SNC.
Le 9-THC et d'autres cannabinoïdes psychoactifs chez la souris produisent un effet "POP-CORN".
Des groupes de souris se trouvant apparemment en état de sédation ou de relaxation vont se mettre tout à coup (Hyper-réflexie) à sauter ou sursauter en réponse à un stimuli auditif ou tactile relativement modeste (modéré).
Comme certains animaux tombent sur d'autres et rebondissent, la scène ressemble aux mouvements d'apparition des grains de maïs soufflés dans une machine à fabriquer les POP-CORNS.
Cet état d'hyper-réflexie est encore observable lors de la phase dépressive dominante à fortes doses (DEWEY, 1986).
Avec la méthode du modèle de discrimination des drogues les animaux utilisent des moyens internes pour parvenir à la discrimination entre les effets subjectifs sur eux des différentes drogues. Dans cette procédure expérimentale, les rats, pigeons ou primates non-humains sont d'abord entraînés à répondre différemment et avec renforcement selon qu'on leur présente la drogue en question ou un leurre (WEISSMAN, 1978 / JÄRBE et HILTUNEN, 1987 / GOLD et al., 1992).
Après le succès de cet entraînement discriminatoire on introduit d'autres drogues dans la manip pour vérifier s'ils vont produire des stimuli caractéristiques similaires à la drogue objet de l'expérience.
On trouve alors une corrélation entre les drogues 9-THC mimétiques qui se fixent sur les récepteurs spécifiques aux cannabinoïdes.
Les composés bicycliques (GOLD et al.,1992) et l'AMINOALKYLINDOLE (COMPTON et al., 1992) se substituent au 9-THC, cependant que d'autres drogues appartenant à d'autres classes chimiques ne le font pas (BALSTER et PRESCOTT, 1992).
En dernier recours, le meilleur modèle d'évaluation de "l'effet de renforcement comportemental" d'une drogue et de prédiction de son potentiel d'abus d'usage, c'est la procédure d'auto-administration.
Les animaux ne montrent pas de manière significative une tendance à l'auto-administration de 9-THC (HARRIS et al., 1974), et pour CP-55,940 on ne parvient pas à maintenir l'auto-administration intra-veineuse pour une base de temps fixe chez les singes rhésus (MANSBACH et al., 1994).
Ce défaut de mise en évidence d’un effet de renforcement comportemental (addiction) est à mettre en corrélation avec la faible dépendance induite chez l’être humain par le cannabis.
D’un autre côté il demeure cependant possible que les animaux puissent entrer dans le cercle vicieux de l’auto-administration des cannabinoïdes pourvu que l’on mette au point des circonstances et modèles expérimentaux plus appropriés (sous toutes réserves...).
Les cannabinoïdes détériorent les facultés d’apprentissage et de mémorisation chez les rongeurs (CARLINI et al., 1970) et les primates autres que l’homme (FERRANO et GRILLY, 1973). Chez les rats, le “ delayed match-to-sample task ” (DMTS) (HEYSER et al., 1993), le LASHLEY III Maze (CARLINI et al., 1970) et le “ eight arm radial-maze ” (NAKAMURA et al., 1991) furent utilisés pour mesurer l’atteinte des capacités de mémorisation produite par les cannabinoïdes.
Des études sur la capacité d’apprentissage en fonction de l’environnement (State-Dependent Learning, (SDL) ) ont eu lieu pour mettre en évidence l’influence des drogues sur le processus de conditionnement, ou sur la mémorisation (fixation) et l’évocation des souvenirs.
On dira que le facteur SDL joue positivement quand une association structurelle apprise dans une condition initiale (ou expérimentale) (ou environnementale) est plus facilement évoquée dans la même condition.
Ce critère expérimental a été très utile (fécond) pour déterminer certains des effets dislocatifs (de rupture) du 9-THC sur la mémoire et les performances.
Les effets du 9-THC à propos du SDL(+) ont été vérifiés pour des tâches requérant un apprentissage d’évitement et de suppression du conditionnement (JÄRBE et MATHIS, 1992).
Avec le 9-THC, on observe le développement d’une tolérance pour l’effet Drogue-SDL(+) tant pour le critère de rupture (dislocatif) que pour celui de la discrimination subjective (JÄRBE, 1978 / JÄRBE et MATHIS, 1992).
Le nombre élevé de récepteurs aux cannabinoïdes au niveau de l’hippocampe (développé plus avant dans la section suivante) pourrait bien expliquer l’effet cognitif dissociatif (HERKENHAM et al., 1991c / JANSEN et al., 1992 / THOMAS, WEI et MARTIN, 1992).
L’administration intrahippocampique de CP-55,940 eut pour effet de produire une augmentation dose dépendante des erreurs dans le test “ eight arm radial maze ” sans variation des autres effets pharmacologiques (MARGULIES et HAMMER, 1991).
Une autre étude montre que l’effet de rupture (dislocatif) du “ DMTS Test ” induit par de fortes doses de 9-THC était similaire à certains signes accompagnant des lésions de l’hippocampe (HEYSER et al., 1993).
Cet effet dislocatif était associé à une diminution des potentiels d’action des neurones de l’hippocampe uniquement durant la phase d’encodage de la tâche d’apprentissage.
Les effets étaient réversibles dans les 24 heures.
D’autres études ont examiné les effets des cannabinoïdes sur l’ultrastructure hippocampique et font l’objet d’une publication (“ Revue de synthèse ”, SOLOWIJ, 1996a)
Alors que le 9-THC, le CP-55,940 et le WIN 55,212-2 détériorent la mémoire de travail chez les rats, ce ne fut pas le cas de l’ANANDAMIDE aussi bien lors du test “ eight arm radial maze ” qu’avec le “ DMTS Test ” (CRAWLEY et al., 1993).
LICHTMAN et son équipe, trouvèrent aussi en 1995 que le CP-55,940, le 9-THC,et le WIN 55,212-2 administrés de faÿon systématique détérioraient la mémoire spatiale chez les rats comme le montre le test “ eight arm radial maze ”, et retardait (allongeait) le temps d’achèvement de la tâche; ni l’ANANDAMIDE ni le CANNABIDIOL n’affectent la mémoire.
L’administration intrahippoccampique de CP-55,940 détériora la mémorisation mais n’avait pas d’action sur le temps d’accomplissement.
L’effet intrahippocampique du CP-55,940 présentait une spécificité pour les fonctions cognitives puisqu’on n’observa pas d’autres effets pharmacologiques (LICHTMAN et al., 1995).
L’inaptitude de l’ANANDAMIDE à détériorer les fonctions mnésiques chez les rats est l’illustration possible d’une différence entre les ligands endogènes et les autres cannabinoïdes. Et ce détail limite fortement la valeur ultérieure des études comparatives (CRAWLEY et al., 1993 / LICHTMAN et al., 1995).
Dans une série d’études au long cours on entraîna des singes rhésus pendant un an à accomplir une tâche avant de leur administrer durant une autre année du cannabis de faÿon chronique et régulière (SLIKKER et al., 1992).
Les performances de cette tâche furent encore perturbées plus d’une semaine après interruption de l’administration de cannabis mais retrouvèrent leur niveau d’équilibre antérieur (du départ) 3 semaines après la cessation de l’administration de cannabis.
Les effets de l’exposition chronique étaient réversibles sans action apparente sur le comportement à long terme.

MÉCANISME D’ACTION.

Les cannabinoïdes sont à l’origine d’une multitude d’effets pharmacologiques et comportementaux qui englobent de nombreux substrats neurologiques dans toute la topologie du cerveau. La complexité des effets pharmacologiques des cannabinoïdes est parfaitement illustrée dans l’étude précédents des effets sur les modèles animaux.
Le candidat le plus probable à intervenir dans la médiation des effets centraux des cannabinoïdes est un mécanisme de récepteurs spécifiques.
La volonté de discerner le mécanisme d’action des cannabinoïdes était obsessionnelle depuis plusieurs dizaines d’années, et de nombreuses difficultés faisaient obstacle aux progrès de la recherche.
L’énantiosélectivité avait répandu l’idée féconde quasi-évidente de l’implication d’un récepteur spécifique.
Au cours de nombreux tests comportementaux l’énantiomère (-)TRANS-9-THC montra 5 à 100 fois plus d’activité psychotrope que l’énantiomère (+); (EDERY et al., 1971 / JONES et al., 1974 / MARTIN et al., 1981 / DEWEY et al., 1984).
Par la suite, plusieurs énantiomères cannabinoïdes de synthèse ont montré leur énantioselectivité pharmacologique (LITTLE et al., 1988/1989 / MECHOULAM et al., 1990 / COMPTON et al., 1992b).
Souvent on observe d’énormes différences d’activité entre les énantiomères d’une même paire.
Un degré d’énantiosélectivité aussi élevé indique (plaide en faveur de) la présence d’un mécanisme d’action très spécifique tel que celui impliquant un récepteur.
L’absence de ligand-marqueur cannabinoïde radio-isotopique opérationnel gêna considérablement l’administration de la preuve que les cannabinoïdes déployaient leurs interactions par le biais d’un récepteur spécifique.
Des tentatives précoces visant à identifier un tel récepteur au niveau des membranes cellulaires d'un cerveau de rat “ crude ” (vivant) au cours d’un test de fixation de substrat utilisant le 3H-8-THC (isotope) échouèrent (HARRIS, CARCHMAN et MARTIN, 1978).
On ne parvint pas à une saturation de la fixation, et seulement 10% de “ déplacement de fixation ” furent atteints.
La synthèse de cannabinoïdes bicycliques puissants et leurs dérivés radio-isotopiques tels que le CP-55,940 (MELVIN et JOHNSTON, 1987), permirent l’identification d’un récepteur dans des membranes de cerveaux de rats (DEVANE et al., 1988).
L’analyse des données expérimentales révéla un site d’attache simple présentant une fixation saturable et réversible.
D’autres marqueurs cannabinoïdes isotopiques tels que le dérivé diméthylheptyl (DMH) du 3H-11-OH-9-THC (THOMAS et al., 1992) et 3H-WIN 55,212-2 (HAYCOCK et al., 1991 / COMPTON et al., 1992a) se fixaient également sur ce récepteur.
Ce récepteur présente une sélectivité pour les cannabinoïdes à l'exclusion d'autres composés à action psychotrope centrale (HOWLETT et al., 1992).
L'activité pharmacologique des cannabinoïdes est en corrélation avec leur affinité pour le site récepteur spécifique (COMPTON et al., 1993).
De plus, les affinités de fixation sont en corrélation avec les effets psychotropes produits "in-vivo" lors des tests de discrimination chez les rats et l'activité psychomimétique chez l'homme.


Ces résultats suggèrent que ce type de récepteur est le même pour la plupart des effets centraux des cannabinoïdes chez des espèces différentes.
Conformément à des études isotopiques, la distribution topographique des récepteurs aux cannabinoïdes est hétérogène chez divers mammifères mais constante et localisée aux neurones (HERKENHAM et al., 1990, 1991b, 1991c). La plus forte densité de fixation apparaît au niveau du ganglion basal (Substancia nigra, pars reticulata, globus pallidus, noyau interpédonculaire et putamen caudé latéral) et la dite couche moléculaire (molecular layer) cérébelleuse. Ces sites de fixation régionaux pourraient expliquer l'interférence des cannabinoïdes avec les mouvements volontaires. On trouva des taux de fixation intermédiaires au niveau de la couche des cellules pyramidales (CA Pyramidal) de l'hippocampe, du gyrus dentelé et dans les couches I et VI du CORTEX.
Le 9-THC perturbe la mémoire à court terme chez l'homme (CHAIT et PIERRI, 1992). C'est pourquoi l'effet des cannabinoïdes sur la mémoire et les performances cognitives correspond bien à la localisation des récepteurs dans l'hippocampe et le CORTEX.
L'hippocampe intervient dans le stockage mémoire et le codage de l'information sensorielle.
La présence de récepteurs aux cannabinoïdes dans des régions engagées dans les circuits de la récompense (centre du plaisir) (STRIATUM VENTROMEDIAN ET NUCLéUS ACCUMBENS) suggère une association avec les neurones dopaminergiques.
Des taux plus épars furent détectés dans le tronc cérébral, l'hypothalamus, le corps calleux et le noyau profond du cervelet.
Les taux très faibles de récepteurs dans des zones du tronc cérébral contrôlant les fonctions cardio-vasculaires et respiratoires est en corrélation avec le défaut de doses létales propre au cannabis.
D'autres radio-marqueurs cannabinoïdes comme le 3H-WIN 55,212-2 (JANSEN et al., 1992) et le 3H-11-OH-9-THC-DMH (THOMAS et al., 1992), permirent de mettre en évidence les mêmes localisations de réseaux nerveux dans l'encéphale.
On a également trouvé une fixation dans les zones périphériques à forte population en lymphocytes B telles que la zone marginale de la rate, la partie corticale nodulaire des taches de PEYER et le CORTEX des ganglions lymphoïdes (LYNN et HERKENHAM, 1994).
En relation directe avec la notion de récepteur, d'autres indices montrèrent une inhibition de l'adenyl-cyclase par les cannabinoïdes probablement par le biais d'une protéine G inhibitrice (Gi) (HOWLETT et FLEMING, 1984).
Certains chercheurs proposèrent alors l'hypothèse d'un récepteur aux cannabinoïdes lié à une protéine Gi qui, une fois activée, inhiberait l'action de l'adénnyl-cyclase.
L'adényl-cyclase se trouve alors incapable de catalyser la conversion de l'ATP en son second messager l'AMP cyclique (AMPc). L'inhibition de l'adényl-cyclase par les cannabinoïdes eut lieu au niveau des membranes cellulaires de neuroblastes, des membranes de sections de cerveau de rat et des cultures de cellules de cervelet (HOWLETT, QUALY et KHACHATRIAN, 1986 / BIDAUT-RUSSEL, DEVANE et HOWLETT, 1990 / PACHECO, WARD et CHILDERS, 1993).
Malgré les résultats évidents des tests "in-vitro" tendant à prouver l'existence d'une interaction entre un récepteur aux cannabinoïdes et l'adényl-cyclase, reproduire un effet pharmacologique dû à une inhibition de l'adényl-cyclase présente des difficultés.
Récemment, THOMAS et PATRICK (1995) montrèrent que la toxine “ PERTUSSIS ” bloquait les propriétés antinociceptives des cannabinoïdes chez la souris.
Cette toxine empêche la protéine Gi d’interagir avec le récepteur.
Cette étude suggère que les propriétés analgésiques des cannabinoïdes pourraient être dues à l’activation d’une protéine Gi au niveau des récepteurs cannabinoïdes.
Par la suite, la forskoline (“ forskolin ”) qui stimule l’adényl-cyclase et produit de ce fait une augmentation du taux d’AMP cyclique, et chloro-cAMP (un analogue stable de l’AMPc) diminua l’effet antinociceptif induit par les cannabinoïdes (WELCH et al., 1995).
Ainsi, les deux toxines, en empêchant les protéines Gi d’interagir avec les récepteurs cannabinoïdes et en produisant une accumulation du taux d’AMPc, interféraient, freinaient l’apparition de l’effet antinociceptif.
Le résultat de ces données suggérait l’implication de l’adényl-cyclase dans les propriétés antinociceptives des cannabinoïdes.
La preuve définitive d’un récepteur spécifique aux cannabinoïdes devint évidente avec le clonage d’un tel récepteur (MATSUNDA et al., 1990). Un clone isolé à partir d’une “ banque de réserves ” de cerveaux de rats présentait des homologies avec d’autres récepteurs interactifs avec des protéines G de membranes cellulaires.
Cependant, aucun des agonistes traditionnels des protéines G ne se fixait à ce récepteur cloné.
Une avancée vers l’identification se produisit avec la découverte d’un parallélisme entre la distribution du ARNm du récepteur cloné et celui du récepteur aux cannabinoïdes.
On eut la confirmation sur l’identité du clone lorsque des cellules sur les membranes desquelles on avait réussi à transférer les clones se mirent à inhiber l’adényl-cyclase lorsqu’elles furent exposées au CP-55,940 et le 9-THC.
Avec les mêmes cellules issues de la même souche n’ayant pas reÿu les clones de récepteurs, il n’y a pas eu de réponse de l’adényl-cyclase face aux cannabinoïdes.
Par la suite on parvint également à réaliser des clonages du récepteur cannabinoïdes humain et on lui trouva une homologie (similitude) avec celui des rats (GERARD et al., 1991).
Le récepteur aux cannabinoïdes, d’abréviation CB1, appartient à une sous-famille de récepteurs à protéine de couplage G, comprenant les récepteurs corticotrophiques mélanotrophiques (MOUNTJOY et al., 1992).
Plus récemment, on identifia un récepteur périphérique distinct du précédent, désigné CB2, au niveau des cellules macrophages dans la zone marginale de la rate (MUNRO, THOMAS et ABUSHAAR, 1993).
Bien qu’on ne trouve que 40% d’homologie entre les CB1 et les CB2, les cannabinoïdes font preuve d’une affinité de fixation identique pour les deux récepteurs.
Le clonage d’un récepteur périphérique est conforme aux données expérimentales montrant une fixation sur les cellules de rate de souris (KAMINSKI et al., 1992) et sur le système immunitaire chez le rat (LYNN et HERKENHAM, 1994).
On identifia la transcription de l’ARN des CB1 dans les cellules de rate de souris (KAMINSKI et al., 1992) et dans les cellules lymphocytaires sanguines périphérique chez l’homme (BOUABOULA et al., 1993); on retrouve la transcription de l’ARN des CB2 dans les cellules de rate prélevées chez les rats (MUNRO et al., 1993).
Le rôle fonctionnel de ce récepteur au niveau de la rate demeure inconnu.
Mais la découverte d’un second récepteur laisse en suspend la possibilité d'existence d’autres récepteurs ayant un rôle spécifique.
Les cannabinoïdes produisent également des effets par le biais d’un système de second messager autre que l’adényl-cyclase.
L’idée forte initiale d’une implication du calcium résulte d’une étude au cours de laquelle on vit le 9-THC inhiber la recapture du calcium après la dépolarisation membranaire de “ synaptosomes ” de cerveau de souris (HARRIS et STOKES, 1982).
Des études électrophysiologiques indiquèrent que les cannabinoïdes inhibaient un canal calcium de type N activé par haut voltage et sensible à l’oméga conotoxine (CAUFIELD et BROWN, 1992 / MACKIE et HILLE, 1992).
Cette inhibition du calcium était sensible à la “ PERTUISSIS-TOXIN ” et stéréospécifique, ce qui suggéra un processus de médiation par un récepteur de membrane.
Inversement, d’autres données montrèrent que le flux de calcium n’était pas sous la dépendance des récepteurs pour des cellules ayant reÿu les clones cannabinoïdes sur leurs membranes (FELDER et al., 1992).
Sur des cultures de neurones provenant de l’hippocampe on a montré que par le biais de leurs récepteurs spécifiques les cannabinoïdes interviennent comme stimulateurs des canaux à potassium de type A (DEADWYLER et al., 1993).
De plus, un canal de “ rectification ” interne du potassium agissant de concert (couplé) avec le récepteur aux cannabinoïdes dans les Oocytes du XENOPUS fut activé par WIN 55,212-2 (HENRY et CHAVKIN, 1995).
Le rôle précis du calcium et du potassium dans l’action physiologique des cannabinoïdes reste mystérieux.
On proposa d’autres hypothèses comme la modification de la transduction du signal des capteurs de la sensibilité dans le sens d’une activation par le biais des récepteurs cannabinoïdes, mais ici on manque de preuves évidentes.
Certaines données suggèrent l’idée que les cannabinoïdes pourraient activer la voie métabolique des Phospholipides de l’INOSITOL.
Dans cet ordre d’idées, un récepteur active une protéine G (provisoirement appelé Gp) qui, au cours de son cycle métabolique active la Phospholipase C.
Cet enzyme scinde alors le “ PIP2 ” (Phosphatidylinositol-Biphosphate) en INOSITOL Triphosphate (IP3) et Diaglycérol.
Le Diacylglycérol vient ensuite activer la Protéine-kinase C, et l’IP3 contrôle la sortie du calcium du compartiment intracellulaire.
Une étude montre nettement que le 9-THC réduit la formation du Myo-inositol triphosphate dans les îlots cellulaires du pancréas (CHAUDRY et al.,1988). Ce résultat implique que les cannabinoïdes se fixent à un récepteur couplé à la voie métabolique des Phospholipides de l’Inositol.
Une autre étude montra que la distribution de la protéine-kinase C n’était pas en “ rapport de colocalisation ” avec le taux de fixation des cannabinoïdes (HERKENHAM et al., 1991a). Si les cannabinoïdes devaient se fixer à des récepteurs stimulant ce métabolisme, il faudrait que cette fixation révèle une “ colocalisation ” de composants tels que la protéine-kinase C du système métabolique des phospholipides de l’Inositol.
D’autres chercheurs mirent aussi en évidence la stimulation de la libération de l’acide arachidonique et du “ TURNOVER ” des phospholipides par les cannabinoïdes (FELDER et al., 1992).
Cet effet manquait d’énantiosélectivité et il fallut utiliser de très fortes concentrations de cannabinoïdes.
C’est pourquoi, ces chercheurs se prononcèrent en défaveur d’une implication des récepteurs (FELDER et al., 1992).
La découverte d’un récepteur souleva la question de la probabilité d’existence d’un ligand endogène et d’un véritable système neurobiochimique des cannabinoïdes.
Du fait de la forte lipophilie des cannabinoïdes, DEVANE et son équipe se mirent à chercher un composé dans des extraits lipides de cerveaux de porcs.
Ils isolèrent l’ANANDAMIDE qui présentait une affinité compétitive pour les récepteurs cannabinoïdes et qui, à l’instar du 9-THC, inhibait les contractions du canal déférent des “ murins ” (souris) provoquées par stimulation électro-physiologique (DEVANE et al., 1992).
L’ANANDAMIDE produisait des effets pharmacologiques similaires à ceux du 9-THC, tels qu’antinociception, catalepsie, hypomotilité et hypothermie (FRIDE et MECHOULAM, 1993), l’ANANDAMIDE inhibait par ailleurs l’adényl-cyclase (FELDER et al., 1993) ainsi que les canaux à calcium de type N (MACKIE, DEVANE et HILLE, 1993).
L’ANANDAMIDE, un dérivé d’acide gras se fixe à la fois aux récepteurs cannabinoïdes du cerveau de rat (DEVANE et al., 1992) et aux cellules (“ L+k-cells ”) murines (souris) ayant reÿu sur leur membrane les clones des récepteurs cannabinoïdes humains (FELDER et al., 1993).
L’étude comparative entre les effets de l’ANANDAMIDE et du 9-THC révéla que l’ANANDAMIDE est 4 à 20 fois moins puissant et présente une durée d’action inférieure à celle du 9-THC (SMITH et al., 1994).
Tous deux, ANANDAMIDE et 9-THC affectent l’axe hypotalamo-hypophyso-adrénergique de la même faÿon (WEIDENFELD, FELDMAN et MECHOULAM, 1994).
L’administration intracérébroventriculaire d’ANANDAMIDE abaisse les taux du “ facteur de liaison ” CRF-41 au niveau de l’éminence médiane et augmente les taux plasmatiques de l’ACTH et des corticostéroïdes.
Parmi les critères de qualification d’un système neurobiologique global (autonome-séparé...?), il y a celui de l’existence d’un métabolisme de synthèse et de dégradation d’un ligand.
DEUTSCH et CHIN montrèrent en 1993 que l’ANANDAMIDE était rapidement capturé par les cellules neuroblastes et gliales et dégradé par une amidase localisée dans des fractions de membrane.
On assiste également à sa dégradation dans les tissus de l’encéphale, du rein, du foie et du poumon (DEUTSCH et CHIN, 1993).
La synthèse de l’ANANDAMIDE fut réalisée par incubation d’arachidonate avec de l’éthanolamide.
Le phénylméthylsulfonylfluoride (PMSF) inhibiteur d’enzyme empêcha la dégradation de l’ANANDAMIDE, mais pas sa synthèse.
D’autres chercheurs trouvèrent en revanche que le PMSF inhibait bien la synthèse de l’ANANDAMIDE dans le cerveau des bovins (DEVANE et AXELROD, 1994).
Il est intéressant de noter que l'on ne trouva qu'une activité de synthèse d'ANANDAMIDE relativement basse au niveau du cervelet qui contient une forte densité de récepteurs.
Le système enzymatique impliqué dans la synthèse de l'ANANDAMIDE passe par un Coenzyme A (CoA) et une voie métabolique indépendante de l'ATP (KRUSZKA et GROSS, 1994).
Il y a des signes prouvant l'existence d'une voie métabolique secondaire (alternative) pour la biosynthèse d'ANANDAMIDE. Sa formation intervient également par le clivage d'un nouveau phospholipide précurseur contrôlé par une phosphodiestérase. Ce précurseur phospholipide est la N-ARACHIDONOYL-PHOSPHATIDYLETHANOLAMINE (DI MARZO et al., 1994).
La mise en évidence d'un récepteur cannabinoïde et d'un ligand endogène avec des voies métaboliques de synthèse et de dégradation suggère la présence possible d'un système neurobiochimique distinct.
Il se peut que l'ANANDAMIDE ne représente qu'un membre d'une famille plus vaste de composés endogènes.
Deux autres composés, le HOMO--LINOLÉNYLÉTHANOLAMIDE et le DOCOSATETRAÉNYLÉTHANOLAMIDE, isolés à partir de cerveaux de bovins, se fixent également avec affinité aux récepteurs cannabinoïdes (HANUS et al., 1993 / MECHOULAM et al., 1994).
Des recherches ultérieures devront trouver réponse à différentes questions pour faire progresser notre compréhension de la physiologie et de la neurobiologie du cerveau.

-Pourquoi existe-t'il un tel système?
-Quel est son rôle physiologique?
-Quelles pourraient être les manifestations cliniques d'un dérèglement du système?

La découverte récente des antagonistes des cannabinoïdes pourrait aider les chercheurs à résoudre ces questions (RINALDI-CARMONA et al., 1994).
L'antagoniste SR 141716 A (fig.1) présente une grande affinité pour les récepteurs CB1 et s'oppose aux effets d'inhibition de l'adényl-cyclase et de la motricité spontanée (tonus) induits par les cannabinoïdes agonistes (RINALDI-CARMONA et al., 1994).
Il déteriore également le test de discrimination des drogues chez les rats (WILEY et al., 1995).
A partir des découvertes réalisées au cours de la dernière décade, on peut affirmer qu'un SYSTEME CANNABINOïDE NEUROBIOCHIMIQUE existe bien.
Le rôle fonctionnel de ce système ainsi que son interaction avec d'autres métabolismes neurobiologiques demeure encore très flou.
Il est (maintenant) bien connu que les cannabinoïdes exercent nombre de leurs effets en influenÿant plusieurs systèmes traditionnels à neurotransmetteurs comme il est rapporté dans d'autres publications (DEWEY, 1986 / PERTWEE, 1988, 1992).
Les résultats de nombreuses études suggèrent que plusieurs neurotransmetteurs (neuromédiateurs chimiques) et neuromodulateurs jouent un rôle dans la neuropharmacologie des cannabinoïdes. Ces substances comprennent l'Acétylcholine (ACH), la DOPAMINE (DA), l'Acide -aminobutyrique (GABA), l'HISTAMINE, la 5-HYDROXYTRYPTAMINE (5-HT), la NOREPINEPHRINE (NE), les peptides OPîOïDES et les prostaglandines (PGEs).
Ici, le fondement de l’étude de l’action des cannabinoïdes sera basé sur la mise en évidence de l’interaction entre ceux-ci et les drogues qui se fixent sur d’autres récepteurs ou qui altèrent la synthèse, le stockage, la libération ou le métabolisme des neurotransmetteurs (neurohormones) et médiateurs synaptiques (PERTWEE, 1992).
On a démontré que les cannabinoïdes augmentaient la formation de norépinéphrine (NE), de dopoamine (DA) et de 5-Hydroxytryptamine (5-HT).
Ils stimulèrent aussi la libération de dopamine (DA) au niveau du corps strié (STRIATUM), du nucleus accumbens et du cortex médio-préfrontal chez le rat.
Le TURNOVER du métabolisme du GABA est également accéléré.
Les études les plus pratiques et fréquentes quant aux effets des cannabinoïdes concernent l’hypothermie, l’antinociception et les modifications de l’activité motrice.
Les résultats des étudeds démontrent les interactions à propos de la catalepsie et la dépression de l’activité locomotrice spontanée suggèrent que ces effets impliquent une médiation passant par l’acétylcholine agissant sur des récepteurs muscariniques et nicotiniques par le GABA agissant au niveau des récepteurs GABAA et GABAB, et par les prostaglandines (PGEs).
Il est probable que le système extrapyramidal joue un rôle dans la catalepsie, puisque l’administration intrapallidiale de 11-OH-8-THC engendra une catalepsie (PERTWEE et WICKENS, 1991).
La catalepsie résulte de l’interaction du 9-THC avec le système de neurotransmetteurs (neurohormones ou neuropeptides) du ganglion basal (GOUGH et OLLEY, 1977, 1978).
L’hypothermie chez les rats et les souris est sous la dépendance régulatrice de la Dopamine (DA), de la 5-hydroxytryptamine (5-HT), du GABA, de l ’HISTAMINE et des peptides opioïdes.
Mais il existe également des preuves que l’altération de la thermorégulation se produit par le biais de l’activité de l’hypothalamus (FITTON et PERTWEE, 1982) et du tronc cérébral (HOSKO, SCHMELING et HARDMAN, 1981).
Il est possible qu’une stimulation de la transmission sérotoninergique (DAVIES et GRAHAM, 1980) et une activité autonome (ROSENKRANTZ, 1983) puissent être à l’origine de l’hypothermie.
Les résultats d’études sur l’hypothermie sont souvent “ inconsistants ” (contradictoires) et de ce fait, il apparaît difficile de tirer des conclusions définitives quant aux voies métaboliques neurologiques impliquées dans les effets antinociceptifs induits par les cannabinoïdes (PERTWEE, 1992).
De nombreux composés endogènes concourrent à l’inhibition nociceptive, (NE, 5-HT, ACH, GABA, peptides opioïdes, PGE1 et PGE2) et certains d’entre eux interagissent avec les cannabinoïdes pour produire cet effet.
Certaines données expérimentales font intervenir les PGE1 et d’autres catécholamines, la 5-HT et les peptides opioïdes.
L’interpretation du rôle actif des cannabinoïdes sur les autres systèmes de neurotransmetteurs chimiques est souvent difficile puisqu’on a la preuve que (et cela paraît paradoxal) les cannabinoïdes inhibent et stimulent à la fois leur “ Turnover ” neurobiochimique.
On dispose de relativement peu d’études portant sur l’exposition aux cannabinoïdes à long terme des systèmes de neurotransmetteurs et des médiateurs synaptiques cérébraux.
Dans une publication récente (SOLOWIJ, 1996a), il apparait avec évidence qu’il existe peu (s’il en existe?!) d’effets irréversibles sur la biochimie cérébrale dus à l’administration de 9-THC.


TOLÉRANCE ANIMALE ET DÉPENDANCE ( ACCOUTUMANCE )

Chez de nombreux animaux on voit se développer une accoutumance aux effets du cannabis; pigeons, rongeurs, chiens, singes et lapins. Plusieurs publications analysent les résultats de la tolérance et de la dépendance (MC MILLAN, DEWEY, et HARRIS, 1971 / KAYMAKCALAN, 1973 / WICKLER, 1976 / COMPTON et al., 1990). On signale une tolérance pour l'antinociception (MARTIN, 1985), l'activité anticonvulsivante (COLASANTI, LINDAMOOD et CRAIG, 1982), la catalepsie (PERTWEE, 1974), la dépression de l'activité locomotrice (KARLER, CALDER et TURKANIS, 1984), l'hypothermie (THOMPSON et al., 1974), l'hypotension (BIRMINGHAM, 1973), la libération des corticostéroïdes (MICZEK et DIHIT, 1980), l'ataxie chez le chien (MARTIN et al., 1976) et les tests de comportement contrôlés (MC MILLAN et al., 1970).
Une tolérance ne se développe pas pour tous les effets des cannabinoïdes tels que la secrétion d'ACTH (DEWEY, PENG et HARRIS, 1970).
Souvent, les niveaux de tolérance sont remarquablement élevés avec des chiffres d'un facteur multiplicatif de 100.
D'autres cannabinoïdes psychoactifs tels que le 8-THC, les métabolites 11-Hydroxy, le Nantradol et la Nabilone engendrent également une tolérance (KOSERSKY, MC MILLAN et HARRIS, 1974 / WATANABE, YAMAMOTO et YOSHIMURA, 1983). A noter qu'une tolérance a été mise en évidence dans les cultures cellulaires.
Une tolérance se développa pour la stimulation de prostaglandine E2 induite par les cannabinoïdes pour la libération d'Arachidonate (BURSTEIN, HUNTER et RENZULLI, 1985) ainsi que pour l'inhibition de l'activité de l'adényl-cyclase (DILL et HOWLETT, 1988).
Le mécanisme précis régissant le développement de cette tolérance reste inconnu. D'habitude, chez le chien, cette tolérance survient de deux manières différentes: des changements dans la cinétique ou la dynamique pharmacologique. De nombreuses preuves semblent indiquer que la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) joue vraisemblablement un rôle mineur (DEWEY et al., 1973 / SIEMENS et KALANT, 1974 / MARTIN et al., 1976).
C'est pourquoi on doit plutôt rechercher un évènement pharmacodynamique tel que "DOWNREGULATION" (frein de régulation), un changement de la structure du récepteur et "l'internalization" (interiorisation cellulaire du récepteur). Ces trois processus aboutissent à une réduction de l'interaction entre le ligand et son récepteur.
Des changements de l'affinité de fixation au niveau du récepteur après une longue période d'exposition aux cannabinoïdes pourrait se traduire par des changements de structure du récepteurs dont la configuration altérée empêcherait la fixation du ligand.
Une autre possibilité pharmacodynamique serait la migration (absorption) du récepteur vers l'espace intra-cellulaire des fibres nerveuses. Quand cet évènement se produit, les récepteurs membranaires sont absorbés par le cytoplasme où ils sont dégradés ou recyclés. Le nombre de récepteurs restant sur la membrane diminue; et de ce fait, statistiquement, l'affinité de fixation pour le récepteur décroît.
Plusieurs équipes de chercheurs ont démontré (DOWNREGULATION) la déterioration de la régulatiuon des récepteurs chez les animaux tolérants aux cannabinoïdes (OVIDEO, GLOWA et HERKENHAM, 1993 / RODRIGUEZ de FONSECA et al., 1994).
La baisse de régulation des récepteurs est la conséquence d'une réduction de la synthèse de récepteurs par la cellule (OVIDEO et al., 1993) et apporte des preuves suggèrant que la tolérance aux cannabinoïdes est due en partie à un tel phénomène induit par les agonistes.
Des altérations de la fixation chez les animaux traités à fortes doses de 9-THC ou CP-55,940 venaient d'une modification de l'affinité; chez les animaux exposés de faÿon chronique, les changements de fixation furent attribués à une déterioration de la capacité de fixation. En 1994, RODRIGUEZ, FONSECA et leur équipe mirent en évidence une tolérance comportementale chez les rats exposés de faÿon chronique au 9-THC.
Cette tolérance s'accompagne d'une réduction de la fixation au niveau du STRIATUM et du cerveau limbique antérieur.
Dans une étude plus récente, la fixation des cannabinoïdes baissa effectivement dans certaines aires cérébrales comme le cervelet et l'hippocampe après de fortes doses ou une exposition chronique aussi bien que pour l'ANANDAMIDE que pour le 9-THC (ROMERO et al., 1995).
On ne trouva pas de changement dans le circuit limbique antérieur ni au niveau de l'hypothalamus médio-basal, et après exposition chronique les récepteurs du Striatum montraient une baisse de régulation (diminution de leur nombre).
Une autre étude intéressante montra que les propriétés des récepteurs cannabinoïdes n'étaient pas altérées de faÿon irréversible par une exposition chronique aussi bien dans les cerveaux de rats, 60 jours après l'arrêt d'une exposition de 90 jours au 9-THC, que dans les cerveaux de singes, 7 mois après l'arrêt d'une exposition chronique d'une année à des fumées de cannabis (WESTLAKE et al., 1991).
Cette baisse de production de récepteurs pouvait soit causer, soit résulter d'une altération de transcription génétique.
Une autre étude rapporte que malgré une tolérance d'un facteur 27 sur les tests comportementaux pour le 9-THC, on n'observa aucun changement d'activité de fixation aux récepteurs ni de variation des niveaux d'ARNm dans tout l'encéphale (ABOOD et al., 1993). FAN et son équipe ont établi en 1996 qu'une augmentation de l'ARNm des récepteurs cannabinoïdes s'accompagnait d'une chute du nombre de récepteurs (DOWNREGULATION) dans le cervelet de souris tolérantes, mais on n'a pas établi la cause ni l'effet.
Sous l'éclairage du fait que de nombreuses drogues utilisées dans un but récréatif produisent une certaine forme de dépendance physiologique et aussi parce qu'on observe souvent le développement d'une tolérance conjointe, il semble donc vraissemblable qu'une exposition chronique au cannabis puisse également engendrer une dépendance physique.
Une des méthodes les plus utilisées pour mettre en évidence la dépendance, surtout pour les drogues à courte durée d'action, consiste à cesser brutalement son administration et à noter les séquelles comportementales de cet arrêt subit.
Les efforts pour étudier le syndrôme de manque à l'arrêt brutal des cannabinoïdes ont conduit à des résultats peu significatifs. En 1971, MC MILLAN et ses collaborateurs ne sont pas parvenus à mettre en évidence un syndrôme de manque lors de sevrages d'usages chroniques de cannabinoïdes.
Quelques rares publications font état de changements comportementaux lors d'un sevrage cannabique brutal.
Parmis ces perturbations, on relève une augmentation (grooming?) de l'activité motrice spontanée (KAYMAKCALAN, AYHAN et TULUNAY, 1977), de l'agressivité (BEARDSLEY, BALSTER et HARRIS, 1986), de la sensibilité aux convulsions déclenchées par électrochoc (KARLER et al., 1984).
Cependant, la réadministration d'un cannabinoïde est sans action, et d'autres laboratoires ne sont pas parvenus à reproduire le syndrôme de manque.
C'est pourquoi l'on peut dirre que la capacité des cannabinoïdes à produire un syndrome de manque brutal se caractérise par l'ambigüité.
Une autre approche pour prouver la dépendance consiste à produire un syndrome d'abstinence chez les animaux subissant un traitement chronique, par l'administration d'un antagoniste.
Par manque d'antagonistes cannabinoïdes les premiers chercheurs se sont empressés de produire le syndrome de manque au moyen d'antagonistes opioïdes (morphiniques).
On a pu ainsi provoquer un syndrome de manque en utilisant la Naloxone chez les rats traités au long cours (chronique) avec du 9-THC, bien que ce syndrome différait quelque peu de celui qu'on décrit classiquement à l'occasion d'une dépendance morphinique (HIRSCHHORN et ROSECRANS, 1974 / KAYMAKCALAN at al., 1977).
Heureusement qu'un antagoniste aux cannabinoïdes, très puissant et sélectif fut développé récemment (RINALDI-CARMONA et al., 1994). Cet antagoniste, le SR141716A eut le pouvoir de déclencher un syndrome de manque aux cannabinoïdes.
Dans une étude on réalisa la perfusion chronique de rats avec du 9-THC pendant 4 jours puis on leur administra l'antagoniste (ACETO et al., 1995). AU bout de 10 minutes après l'injection intra-péritonéale du SR141716A on vit très nettement un changement comportemental chez ces rats préparés au 9-THC, et cette action persista pendant une heure.
Parmi ces signes cliniques, on peut citer des mouvements désordonnés de la tête, des tremblements et des secousses faciales, roulements de langue, morsures, reflexes de secouement (Wet Dog Shake), chute des paupières, frottements-frictions de la face (Facial Rubbing), mouvements des griffes (Paw Treading), rétropulsions, immobilisations, "Ear Twitch"(tics convulsifs des oreilles), machonnements, lèchements, étirements (streching) et courbure du dos.
On parvint à quantifier les signes de "Facial Rubbing" et "Wet Dog Shake" qui s'avèrèrent statistiquement superieurs à un échantillon témoin de rats soumis à un placébo (perfusion).
Des résultats identiques furent observés par TSOU et al. en 1995, qui avaient préparé leurs rats par des injections intra-péritonéales répétées de 9-THC avec l'utilisation intra-péritonéale de SR-141716A.
Ces études rapportent donc la preuve flagrante que les cannabinoïdes produisent une dépendance physique.
Le défi actuel est de comprendre les relations entre ces modèles animaux et l'usage de cannabinoïdes chez l'homme.
Une des plus hautes priorités pour les recherches futures est l'identification des circuits neuronaux impliqués dans le syndrome de manque.
La maîtrise de ces facteurs permettra de fournir les moyens d'assistance thérapeutique aux personnes désirant sortir de leur habitude de consommation de cannabis.

PHARMACOCINÉTIQUE ET DÉTECTION.



D'habitude, le cannabis est fumé sous la forme d'une "cigarette" d'environ 0,5 à 1 gramme.
La dose de THC nécessaire pour produire des effets pharmacologiques chez l'homme est de l'ordre de 2 à 22 mg quand il est fumé (MARTIN, 1986). Comme seulement 10 à 25 % du THC ainsi disponible pénètre dans la circulation sanguine, alors la dose réelle est finalement de 0,2 à 4,4 mg.
Chez l'animal, les études ont montré un taux cérébral de THC relativement faible, de l'ordre de 1 % de la dose disponible lors de la concentration maximale (AGURELL et al., 1986).
Si la distribution est identique chez l'homme, alors seulement 2 à 44 g de THC parviennent au cerveau.
Après inhalation, le 9-THC pénètre rapidement dans le courant sanguin qui le redistribue.
Il subit d'abord une transformation métabolique dans les poumons et au niveau du foie où une partie est Hydroxylée en 11-Hydroxy-THC (11-OH-THC).
Ce métabolite est quelque peu plus actif que le 9-THC et traverse plus vite la barrière Hémato-méningée.
Le métabolisme plus complet au niveau du foie transforme le 11-OH-THC en différents métabolites inactifs tels que le 11-NOR-CARBOXY-9-THC (THCCOOH), qui est le plus abondant dans le plasma et les urines.
En 1992, une étude exhaustive de HUESTIS, HENNINGFIELD et CONE fournit le premier schéma pharmacocinétique détaillé du THC et de la formation des métabolites au cours d'une séance d'inhalation de fumée.
Le taux de THC s'élève rapidement, atteint un sommet, surtout vers la fin de la séance et se disperse rapidement.
Les "pics" de 11-OH-THC sont moins importants que ceux de 9-THC et se manifestent dès la fin de la séance.
On peut détecter le THCCOOH quelques minutes après la fin de la séance de fumée, qui se maintient en plateau pendant une période assez longue (HUESTIS et al., 1992).
Le 9-THC est détectable après une simple inhalation de fumée tirée d'une cigarette de marijuana titrant 1,75 à 3,55% de THC, est de l'ordre de 7 à 18 mg/ml (respectivement) (HUESTIS et al., 1992).
Une cigarette entière produira des taux de pointe de THC supérieurs à 100 mg/ml (LEMBERGER et al., 1972 / OHLSSON et al., 1980 / COCCHETTO et al., 1981 / PEREZ-REYES, OWENS et DI GUISEPPI, 1981 / HUESTIS et al., 1992).
Le cannabis est souvent consommé par ingestion orale. Les effets sont alors similaires à l’absorption par inhalation de fumées, mais on note les différences dans la vitesse d’établissements des taux et le niveau des cannabinoïdes.
Après prise orale, les taux de 9-THC augmentent progressivement pendant une période de 4 à 6 heures, ce qui retarde l’établissement des effets psychotropes (WALL et al., 1983).
Au cours d’une prise orale, les taux sanguins de 11-OH-THC sont supérieurs à ceux enregistrés après une inhalation de fumées (CONE et HUESTIS, 1993).
Par la suite, la lente libération secondaire du 9-THC à partir des tissus pièges (gras) aboutit à une demi-vie de temps d’élimination relativement longue.
On peut estimer que ce temps se situe dans une fourchette de 18,7 heures à 4,1 jours; les variations observées dans la mesure de ce temps d’élimination (1/2 vie) sont dues à des artefacts portant sur la sensibilité des échantillonnages et le chronométrage (timing) des prises de sang (CONE et HUESTIS, 1993).
Les mesures de clearance (excrétions urinaires) sont moins aléatoires.
Des mesures plus récentes utilisant des techniques plus fiables et sensibles, suggèrent de retenir comme&Mac189; vie de la période d’élimination 3 à 5 jours chez les usagers chroniques (JOHANSSON et al., 1988).
Les résultats concernant le temps d’élimination (clearance) du THC chez les usagers légers (occasionnels) et chroniques sont assez contradictoires selon les publications.
LEMBERGER et RUBIN ont mesuré en 1978 des temps d’élimination de la moitié de la dose corporelle chez les usagers journaliers (Hebdo) (19 à 27 heures), deux fois plus rapides que chez des usagers inexpérimentés (voire occasionnels).
Une autre étude ne montre pas de différence significative entre usagers occasionnels et habituels (chroniques) (OHLSSON et al., 1982).
Puisque les cannabinoïdes affectent les performance psycho-motrices, on a voulu effectuer des mesures d’erreurs semblables aux tests expiratoires concernant l’intoxication alcoolique ; mais établir des corrélations entre les taux sanguins de THC ou ses métabolites et le degré de perturbation des performances motrices s’est avéré particulièrement mal aisé.
Cette difficulté est liée au décalage entre la concentration sanguine maximale en cannabinoïdes et le taux le plus important concernant les effets psychotropes (HUESTIS et al., 1992).
Immédiatement après l’inhalation de fumée, les taux plasmatiques sont élevés alors que les effets sont minimes; au bout d’une moment la situation s’inverse. C’est pourquoi les taux sanguins de THC sont utiles pour prédire les perturbations si l’on connaît bien la méthode et le moment exact de la prise de cannabis.
En l’absence de ces informations indispensables (critiques), les tentatives visant à fixer des normes d’état de perturbation psychotrope (“ Cut-Off ” levels) doivent être très prudentes (par ex. : les valeurs doivent plutôt majorées et élevées).
Récemment, on a proposé des modèles de prédiction (d’évaluation) du moment de la prise de cannabis à partir des mesures de concentration plasmatique du THC et THCCOOH (CONE et HUESTIS, 1993).
Ces modèles permettent l’évaluation du temps écoulé depuis la prise de cannabis à partir d’un simple échantillon de PLASMA.
Mais il faut mener d’autres études de recherche pour clarifier les corrélations entre taux sanguin des cannabinoïdes et perturbations comportementales.
Aux USA, des impératifs moraux et légaux ont conduit à une politique de renforcement des efforts visant à détecter l’usage du cannabis sur les lieux de travail ou chez les personnes attachées à des activités engageant la SPG (Sécurité Publique Générale) à travers leurs performances individuelles.
On effectue d’abord un test immunologique qualitatif pour détecter les cannabinoïdes dans l’urine et les échantillons positifs sont alors soumis à un dosage quantitatif par analyse spectrométrique par chromatographie de masse.
Ces tests ont été mis au point pour détecter le métabolite principal du cannabis excrété dans les urines et qui est le THCCOOH.
La mise au point de “ QUICK-TESTS ” (tests rapides) pour la détection d’abus d’usage résulte d’une demande croissante pour une méthode de détection simple, rapide et bon marché pour l’utilisation sur site de travail (ou site spécifique).
Le test immunologique de détection des cannabinoïdes “ EZ-SCREEN” est très sensible au THCCOOH et présente un faible taux de “ réactions croisées ” avec les autres cannabinoïdes (JENKINS et al., 1993).
Une des questions les plus fréquentes concerne le temps mis pour voir les taux urinaires retomber en dessous du seuil limite de détectabilité après usage d’un simple joint de cannabis.
Généralement, le THCCOOH est encore facilement détectable 2 à 3 jours après la fumée d’une simple cigarette (joint... reefer) de cannabis.
L’inhalation passive est devenue un argument choc pour expliquer la présence de cannabinoïdes dans les urines. Bien que CONE (en 1990) ait pu démontrer la nécessité d’un effort herculéen pour obtenir des taux urinaires de THCCOOH détectables.
Le test urinaire de recherche des cannabinoïdes doit être réservé au simple fait de savoir si un individu a fait usage de cannabis ou non.
Les tentatives d’extrapolations quant aux risques de perturbations comportementales demandent la connaissance de facteurs trop nombreux entourant les circonstances de la dernière prise.

EFFETS SUR LES SYSTèMES ORGANIQUES

I. — SYSTèME NERVEUX CENTRAL.

Puisque le cerveau est reconnu comme la cible principale du cannabis, des études de recherche concernant les effets des cannabinoïdes sur le système nerveux vu sous l'aspect neurobiochimique.
Les effets du cannabis sur les tracés électroencéphalographiques (EEG), le flux sanguin cérébral (Cerebral Blood Flow: CBF) et la morphologie cérébrale ont été étudiés comme le rapportent les publications de HALL, SOLOWIJ et LEMON en 1994, ainsi que SOLOWIJ en 1996.
On a observé des altérations à long terme des tracés EEG chez des chats, des rats et des singes exposés aux cannabinoïdes (HALL et al., 1994).
Dans une étude d'usage chronique, des singes furent exposés à la fumée du cannabis durant 6 mois (HEATH et al., 1980).
On observa des perturbations sérieuses de l'EEG cortical et plus particulièrement au niveau de l’amygdale, de l'hippocampe et la région septale.
Depuis les années 1970 on a procédé à des études EEG quantitatives chez des humains usant de cannabis et la plupart ont montré une recrudescence de l'activité (voltage) (classiquement activité relative ou abondance ) une diminution de la fréquence et de l'amplitude après une exposition importante au THC (FINK et al., 1976).
Ces résultats s'accompagnent d'un état de somnolence. STUVE et STAUMANIS parlent en 1990 dans une publication des effets aigus et chroniques de l'usage du cannabis objectivables par les tracés EEG et l'étude des potentiels évoqués chez l'homme.
Récemment, STRUVE, STAUMANIS et PATRICK rapportent en 1994 que le THC produit des élévations du voltage de l'activité (Absolute Alpha Power), de l'activité relative (Relative -Power), ainsi qu'une cohérence interhémisphérique entre zones frontales et zones frontales centrales chez les usagers chroniques.
Ils baptisèrent ce phénomène "hyperfrontalité alpha".
Chez les usagers ayant subi des temps d'exposition très longs (> à 15 ans), les traces EEG étaient caractérisées par une augmentation de l'activité théta centro-frontale en plus de l'hyperfrontalité .
Ces résultats pourraient suggérer l'idée qu'il existe un gradient des modifications des tracés EEG directement corrélé avec l'exposition cannabique à long terme.
Des usages peu fréquents et accidentels ne produisaient pas d'altérations EEG persistantes.
Chez des consommateurs réguliers (journaliers), la topographie EEG est caractérisée par l'hyperfrontalité .
A partir d'un certain point limite d'exposition cumulative on observe une modification du tracé EEG (DownWard Shift) qui passe de l'aspect alpha moyen (Mid-Alpha Range), à l'aspect Théta Supérieur / Alpha Inférieur (Bas) (Upper Theta / Low Alpha Range).
Une exposition de 15 à 30 années aboutit à une augmentation de l'amplitude absolue (Absolute Power), de l'amplitude relative et une cohérence d'activité théta dans la zone centro-frontale du Cortex.
Les relations entre les modifications du tracé EEG et les performances aux tests neuropsychologiques demeurent inconnues.
D'autres études ont eu pour objet de vérifier les effets du cannabis sur l'activité cérébrale, le flux sanguin cérébral et le taux d'activité métabolique cérébrale.
La modification de ces paramètres par des drogues est réputée refléter un changement dans l'activité des fonctions cérébrales (MATHEW et WILSON, 1993).
Une étude montra qu'une exposition aiguë au cannabis de sujets novices ou inexpérimentés se traduisait par une diminution globale du flux sanguin cérébral (CBF) alors qu'au contraire, chez les usagers expérimentés on assista à une augmentation du flux sanguin dans les deux hémisphères, mais tout d'abord dans les zones frontales et la région temporale gauche.
Les auteurs imputèrent la baisse de perfusion sanguine cérébrale chez les sujets inexpérimentés à l'augmentation de leur anxiété d'appréhension (blocage) après la prise de cannabis, et l'augmentation du flux sanguin cérébral chez les usagers expérimentés fut rattachée aux effets pharmacologiques spécifiques du cannabis (MATHEW et WILSON, 1992).
L'accroissement du flux sanguin cérébral présentait des corrélations avec les niveaux (doses) d'intoxication (MATHEW et al., 1992).
Des doses massives de 9-THC produisent une augmentation du métaboisme cérébral (Central Metabolic Rate) chez l'homme et l'animal, bien que chez l'homme ces effets restent limités à des zones cérébrales spécifiques telles que le cervelet ou le cortex préfrontal (MARGULIES et HAMMER, 1991 / VOLKOW et FOWLER, 1993).
Une étude eut pour objet de comparer les effets aigus du cannabis sur 3 sujets de référence (qui n'avaient pas fait usage de cannabis plus d'une fois ou deux par an) à ceux observés chez trois usagers chroniques (qui faisaient un usage de cannabis au moins 2 fois par semaine depuis au moins 10 ans) (VOLKOWet FOWLER, 1993).
Les sujets standards de référence (consommation très faible) montrèrent une augmentation de l'activité métabolique au niveau cérébelleux et cortical préfrontal, et leurs impressions subjectives d'intoxication étaient corrélées avec le degré d'augmentation du métabolisme du cortex cérébelleux.
Les usagers chroniques au contraire montrèrent moins de changements dans leur métabolisme régional et rapportèrent moins d'effets subjectifs; sûrement le reflet d'une tolérance aux effets psychotropes du cannabis.


I. — SYSTèME IMMUNITAIRE.


Dans la perspective d'une utilisation thérapeutique du cannabis ou des cannabinoïdes de synthèse il paraît judicieux de vérifier leur impact sur le système immunitaire, particulièrement pour des patients dont le système est entamé comme le rappellent les études de HALL et ses sbires en 1994.
De nombreux facteurs viennent compliquer la recherche pour montrer l'action délétère des cannabinoïdes sur le système nerveux.
Tout d'abord, il est bon de rappeler que la plupart des études ont été menées in-vitro sur des cultures cellulaires humaines ou animales, voire in vivo chez l'animal.
L'extrapolation des résultats animaux à l'homme est plutôt audacieuse à cause des doses particulièrement élevées en cannabinoïdes au cours des expériences.
Ensuite, les rares études in vivo dont on dispose pour l'espèce humaine aboutissent à des résultats plutôt contradictoires.
Enfin, on dispose de très peu d'études épidémiologiques sur la sensibilité aux maladies chez les usagers chroniques de cannabis.
Le système immunitaire est l’ensemble des composants comprenant les tissus lymphoïdes comme la rate et les ganglions lymphoïdes, la moelle osseuse et le thymus où sont élaborées les différentes cellules souches et lymphocytes circulants.
L'immunité est soit innée, soit acquise.
L'immunité innée met en oeuvre des réponses de défense sans aucune sensibilisation ou exposition préalable à des situations étrangères.
Les actions des macrophages et des cellules tueuses naturelles appartiennent à cette réponse immunitaire innée chez l'hôte.
L'immunité acquise implique une exposition préalable à une substance étrangère.
Ces réponses mettent en oeuvre deux types de lymphocytes:
-Lymphocytes B responsables de l'immunité humorale,
-Lymphocytes T responsables de l'immunité cellulaire.
L'immunité humorale se manifeste lorsqu'un lymphocyte B reconnaît des antigènes de surface sur une cellule étrangère. Les lymphocytes B se mettent alors à proliférer et à se différencier en cellules synthétisant et libérant des anticorps spécifiques et d'autres qui restent dans la circulation avec l'aptitude de répondre à une nouvelle exposition ultérieure.
Les diverses réponses produites à partir des lymphocytes T constituent la réponse immunitaire cellulaire.
Les lymphocytes T présentent une spécificité antigénique.
Certains types de lymphocytes T sont capables de tuer directement les cellules infectées par des virus, alors que d'autres participent à la régulation des lymphocytes B et des macrophages.
Les cannabinoïdes agissent probablement à deux niveaux; une action spécifique par le biais de récepteurs et une autre action non spécifique en dehors du biais de récepteurs vu les doses énormes qu'il faut utiliser pour faire apparaître un effet.
Une action non spécifique sur le système immunitaire se traduit généralement par une diminution du poids des organes lymphoïdes (MUNSON et FEHR, 1983).
Les cannabinoïdes réduisent le poids du Thymus chez les singes et à hautes doses ils peuvent affecter les fonctions des cellules souches (STEM Cells) et réduire la taille de la rate chez les rongeurs (MUNSON et FEHR, 1983).
Les effets des cannabinoïdes sur les macrophages chez l’homme, le singe et les rongeurs ont été étudiés à la fois in vivo et in vitro.
Les cannabinoïdes affectent la morphologie des macrophages, leur pouvoir de phagocytose et leurs aptitudes migratoires, la production de superoxygénases et du facteur de nécrose ainsi que la libération des interleukines.
Après 30 jours d’exposition aux fumées de cannabis chez le rat, les macrophages alvéolaires n’étaient que modérément affectés, avec des altérations portant sur la morphologie, la production “ superoxyde ” et la consommation d’oxygène (DAVIS, SOMBERGER et HUBER, 1979).
Les macrophages pulmonaires en provenance de fumeurs de cannabis humains montrèrent une suppression de la production de superacide (SHERMAN et al., 1991).
Les macrophages de singes exposés à la fumée de cannabis pendant plus d’un an présentaient des altérations morphologiques comprenant une augmentation du nombre de vacuoles et de l’expression (synthèse) de protéines (CABRAL et al., 1991).
Le THC affecta également la phagocytose et la migration des macrophages issues de cultures cellulaires d’origine péritonéale chez la souris (LOPEZ-CEPERO et al., 1986), et des résultats similaires apparurent chez l’homme lors de cultures cellulaires de phagocytose mononucléaire (SPECTOR et LANCZ, 1991).
La production de Cytokine ou d’interleukine fut également perturbée chez les macrophages sous l’action du THC.
La libération et la “ bioactivité ” de l’interleukine 1 (IL1) fut stimulée (KLEIN et FRIEDMAN, 1990 / SHIVERS et al., 1994), et le facteur antiviral fut inhibé (CABRAL et VASQUEZ, 1992).
Puisqu’on constate selon les cas une augmentation ou une diminution du taux de facteur de nécrose tumorale (TNF) (SHIVERS et al., 1994 / ZHENG, SPECTER et FRIEDMAN, 1992 / FISCHER-STENGER, PETIT et CABRAL, 1993) dépendant du type de culture cellulaire utilisée on peut conclure à une action modulatoire des cannabinoïdes sur les taux de cytokines.
Les effets des cannabinoïdes sur l’immunité humorale (production de lymphocytes B) et l’immunité cellulaire (production de lymphocytes T) sont variables et inconstants.
Dans les années 1970, on vit s’installer une controverse à propos des études in-vivo montrant soit une diminution du nombre de leucocytes avec atteinte fonctionnelle sous l’action des cannabinoïdes aussi bien chez l’homme que chez le singe (GUPTA, GRIECO et CUSHMAN, 1974 / NAHAS et al., 1974), soit une absence d’effet (SILVERSTEIN et LESSIN, 1974 / LAU et al., 1976 / RACHELEFSKY et al., 1976).
Ces études furent souvent menées auprès de volontaires humains sans contrôle des facteurs du style de vie. Chez les singes, durant la même période on put mettre en évidence la diminution significative des mitoses cellulaires sanguines et des anticorps sérologiques circulants (IgG et IgM), lors d’un traitement chronique de six mois à base de THC (DAUL et HEALTH, 1975).
Dans une autre étude portant sur des singes Rhésus soumis à 3 semaines d’imprégnation au THC, on put noter une augmentation des cellules neutrophiles; le taux de lymphocytes n’avait pas bougé (SILVERMAN et al., 1982).
Une étude plus récente montra chez des sujets témoins suivis en consultation externe et qui étaient tous usagers abusifs, un accroissement du taux de lymphocytes T CD4 / CD8 (WALLACE et al., 1988).
Les protéines CD4 et CD8 sont des glycoprotéines participant à l’adhésion cellulaire de surface des lymphocytes T, et interviennent dans la stabilisation des récepteurs de fixation (d’adhésion) des lymphocytes T et des complexes antigéniques sur les cellules cibles.
Cependant, en 1989, DAX et son équipe démontrèrent chez des patients “ institutionnalisés ” et recevant de faibles quantités de cannabis durant 3 semaines, que les cellules de la lignée blanche, le nombre de lymphocytes et l’activité des cellules tueuses n’étaient pas affectées.
Quand les doses de THC et le temps d’exposition augmentèrent, le taux de IgG diminua; celui des IgD augmenta mais les IgA ainsi que les IgM ne furent pas affectés (NAHAS et OSSWEMAN, 1991).
A partir de ces données expérimentales on peut conclure que fumer du cannabis ne produit que des altérations modérées dans l’activité lymphocytaire chez l’homme et le singe in vivo.
Cependant, la pertinence de ces résultats est incertaine (HOLLISTER, 1988).
Les cannabinoïdes affectent aussi les cultures de lymphocytes humaines.
Le THC inhibe la migration leucocytaire (SCHWARTZFARB, NEEDLE et CHAVEZ-CHASE, 1974) de la prolifération lymphocytaire (NAHAS, MORISHIMA et DESOIZE, 1974).
Mais ici également, ces effets ne furent observés que lors d'expositions à de très hautes doses.
SPECTOR et LANCZ, en 1991, montrèrent que le 11-OH-THC inhibait l’action des cellules tueuses naturelles (innée).
Le mécanisme impliqué dans certains de ces effets du THC fait sûrement intervenir l’activité de l’adényl-cyclase puisque le THC fait baisser le taux d’AMPc dans les cultures de lymphocytes où l’activité a été au préalable stimulée de faÿon agoniste avec les techniques expérimentales habituelles (DIAZ, SPECTOR et COFFEY, 1993).
Le taux des cytokines dans les cultures cellulaires lymphoïdes humaines augmentait ou baissait selon les cas de figure (WATZL, SCUDERI et WATSON, 1991).
De nombreux travaux établissent la preuve d’une affection du système immunitaire chez les rats.
Les études in vitro sur des cultures de lymphocytes de rongeurs indiquent une diminution de la production d’anticorps sous l’action des cannabinoïdes (KLEIN et FRIEDMAN, 1990 / BACZTNSKY et ZIMMERMAN, 1983) bien que le mécanisme moléculaire expliquant ces effets demeure inconnu.
Il semblerait que les lymphocytes B soient plus sensibles à l’action suppressive des cannabinoïdes que les lymphocytes T (KLEIN et al., 1985).
Les effets les plus fréquemment observés dans ces études se résument donc à une diminution de la production d'anticorps sous l'action des cannabinoïdes.
L'action sur la prolifération des lymphocytes T n'indique pas toujours une diminution mais suggère plutôt une action de modération par les cannabinoïdes (LUO et al., 1992 / PROSS et al., 1992).
Plusieurs études suggèrent une diminution des résistances de l'hôte aux infections.
Sous l'effet des cannabinoïdes on observe un accroissement de la mortalité due à "Lystéria MONOCYTOGENES" et "HERPES VIRUS SIMPLEX TYPE II" chez les rongeurs (MORANA et al., 1979).
Il est évidemment difficile d'extrapoler ces résultats à l’homme puisque les effets les plus significatifs n'ont été observés que pour des doses de cannabinoïdes avoisinant les 100 mg / kg.
Des études plus récentes ont étudié les infections bactériennes chez les souris exposées à des doses de 5 mg / kg (KLEIN et al., 1993, 1994).
Les effets du THC sur la résistance aux infections dépendent de la dose et du moment (timing) de l'injection.
Mais les études animales confirmèrent que les cannabinoïdes diminuaient l'activité antibactérienne (ASHFAQ, WATSON et ELSOHLY, 1987) et antivirale du système immunitaire de l'hôte (CABRAL, lockmuller et MISHKIN, 1986).


III. — SYSTèME CARDIOVASCULAIRE.

Les cannabinoïdes agissent également sur le système cardiovasculaire.
Le THC peut induire une Tachycardie, une hypotension orthostatique et une diminution de l'agrégation plaquettaire (CLARK et al., 1974 / SCHAEFER et al., 1979 / MERRITT et al., 190).
Chez le rat on assiste à une réponse hypertensive transitoire suivie d'une bradycardie avec hypotension (DEWEY, 1986).
Les changements relevés à l'électrocardiogramme indiquent des variations de l'onde P et T ainsi qu'un raccourcissement du segment ST (JOHNSTON et DOMINO, 1971).
Une exposition au cannabis est susceptible d'aggraver une pathologie préexistante telle que l'angine de poitrine ou l'insuffisance cardiaque congestive.
Une hypotension avec bradycardie s'observe après des expositions prolongées chez l'homme (BENOWITZ et JONES, 1975)... chez qui, également, et avec de fortes doses, on assiste à une rougeur des conjonctives résultant de la dilatation des petits vaisseaux, ainsi qu'à une accélération de la fréquence cardiaque avec vasodilatation périphérique (DEWEY, 1986).
Les récents travaux de VARGA et son équipe en 1995 démontrèrent l'implication des récepteurs CB1 dans l'action hypotensive de l'ANANDAMIDE.
L'ANANDAMIDE produit une réponse hypertensive brève suivie d'une phase hypotensive plus prolongée.
Seule la réponse hypotensive fut inhibée par le SR 141716 A.
De plus, la section de moëlle ou le blocage des récepteurs -adrénergiques atténua également cette hypotension.
Ces résultats suggèrent donc pour l'ANANDAMIDE que la réponse hypertensive immédiate est d'origine périphérique sans intervention des récepteurs CB1 ou le système nerveux sympathique.
La réponse hypotensive au contraire est due à une inhibition du tonus sympathique par le biais des récepteurs CB1.

PSYCHOPHARMACOLOGIE HUMAINE.

I. GÉNÉRALITÉS.

Les cannabinoïdes produisent chez l'homme une série d'effets psychologiques aigus qui sont exposés exhaustivement par HALL et son équipe en 1994.
Le THC est rapidement absorbé après inhalation de fumées et les "pics" aigus apparaissent après 30 à 60 minutes.
Quand le cannabis est ingéré par la voie orale, ses effets apparaissent plus lentement et sont ressentis subjectivement pendant au moins 5 à 12 heures sans acmé (max) perceptible.
Les effets aigus sont dose-dépendants.
On ne sait toujours pas si pendant les jours suivant la prise, le cannabis peut produire un syndrome de "gueule de bois" avec déterioration des performances.
Les effets subjectifs aigus du cannabis sont très variables.
Une des caractéristiques de son usage c'est d'abord un stade d'intoxication avec euphorie et relaxation, suivi par une tendance à la somnolence, sédation et parfois dépression du SNC (HOLLISTER, 1986).
D'autres symptômes accompagnant l'euphorie se traduisent par une altération du contrôle psychomoteur, des fonctions sensorielles et des processus cognitifs (prise de décision) (NAHAS, 1993).
Les usagers de cannabis déclarent aussi que la drogue augments la sensibilité aux stimulis exogènes, accroît (stimule, renforce...) la brillance des couleurs et renforce l'appréciation musicale.
Pour des doses toxiques moyennes, un large panel de comportements appris ou spontanés, comprenant de simples performances motrices, des tâches psychomotrices complexes et cognitives fut perturbé (CHAIT et PIERRI, 1992).
Le cannabis dégrade les grandes comme les simples performances motrices (balancement du corps, tremblement de la main), les tests psycho-comportementaux (Rotary Pursuit, Digit Symbol Substitution, Reaction Time, précision dans l'attention partagée et l'attention soutenue) (CHAIT et PIERRI, 1992).
Il n'affecte que faiblement le temps de réaction réflexe ordinaire et diversement la coordination oeil-main.
En 1990, HEISHMAN et son équipe ont noté que le cannabis déteriorait les performances arithmétique complexes et les tests restaient perturbés encore 24 heures après la séance de fumée.
Des preuves scientifiques suggèrent que la Marijuana affecte la mémoire et les procédures (performances) d'apprentissage.
Le 9-THC produit ses effets les plus sévères et constants sur la mémoire à court terme, comme il a été vérifié au moyen de tests d'évocation passive (libre) d'ITEMS appris préalablement.
Les perturbations majeures dans ces tests (Free Recall Studies) sont constituées par des parasitages intrusionnels assez importants dans la mémoire (CHAIT et PIERRI, 1992).
Ni l'attention immédiate et soutenue, ni la restauration (retour) contrôlée de la mémoire sémantique ne furent perturbés.
C'est pourquoi le THC détériore probablement la mémoire d'acquisition (de fixation ou à court terme) et de travail, mais non les processus d'évocation .
Les effets du cannabis sur la recherche en mémoire du "Digit Spare" (EMPAN), les épreuves de reconnaissance et de performance de la mémoire associative se sont montrés inconstants (CHAIT et PIERRI, 1992 / SCHWARTZ, 1993).
[(Recognition and Paised-Associate Memory Performance Task)]
Généralement, le cannabis n'affecte pas l'évocation de faits ou scénarios préalablement appris.
Bien que les effets aigus sur la mémoire paraissent modestes, il faut prendre garde aux effets d'un usage chronique dans le développement de la personnalité de l'adolescent.
Le THC perturbe la perception (subjective) du temps qui se traduit par une surestimation du temps écoulé (elapsed time) (CHIAT et PIERRI, 1992).
En association avec cette perturbation du sens du temps existe également une désintégration temporelle qui se définit par la difficulté à maintenir l'attention et la coordination des mémorisations et perceptions immédiates en relation avec un but poursuivi par l'usager (MELGES et al., 1970).
Ces effets délétères affectant la perception du temps et la mémoire à court terme peut se révéler par une perturbation de l’habilité de conduite ou d’entretien d’une performance; mais des évaluations portant sur la productivité du travail chez les usagers chroniques n’ont pas permis de mettre en évidence des modifications majeures dans les performances de travail (HOLLISTER, 1986).
Des expériences de laboratoire documentées ont suggéré, d’après les détériorations du contrôle moteur et cognitif mises en évidence, que cela puisse constituer un facteur péjoratif dans les accidents de la circulation (AUSSEDAT et NIZIOLEK-REINHARDT, 1993) et dans les accidents (domestiques) n’impliquant pas de véhicules (SODERSTROM et al., 1993).
Cependant, d’après la littérature, on n’a jamais réussi à établir clairement de corrélation entre l’usage de cannabis fumé et le risque d’aggraver les accidents de conduite automobile ou autres accidents (domestiques, travail, etc...).
Il est difficile d’affirmer que le cannabis contribue à augmenter les accidents de la route.
Des études de laboratoire portant sur les performances de conduite simulées sont largement documentées par les publications de CHESHER (1995) et ROBBE (1994).
Les études de laboratoire montrent un début de déterioration des tests de performance dès que la dose de THC inhalé atteint le faible chiffre de 40 g / kg.
Ces perturbations dose-dépendantes pour des tâches spécifiques sont très prononcées après que les doses atteignent 100 à 200 g / kg.
En particulier le THC affecte les tests de poursuite, d’attention contrariée et de vigilance.
En revanche, des tests sur simulateur de conduite et de poursuite montrent de manière assez surprenante que des doses uniques et fortes allant jusqu’à 250 g / kg ont eu relativement peu d’effets.
L’interprétation des disparités entre les résultats de l’étude de laboratoire et ceux des tests de conduite sur simulateurs est difficile.
Récemment, ROBBE (en 1994) a mené une série d’études pour évaluer les effets du cannabis fumé sur les performances de conduite en situation réelle et les a comparées à celles de l’effet de l’alcool sur la conduite automobile.
Différents tests de conduite furent utilisés, comprenant des critères tels que le maintien d’une vitesse constante et d’un positionnement latéral par rapport aux bords de la chaussée; le tout sur des routes à grand trafic; également la poursuite d’une voiture leader (pilote) avec des variations de vitesse aussi bien sur des voies de circulation rapide et à grand trafic qu’en circuit urbain.
Le cannabis fumé a provoqué une légère déterioration des performances qui fut rattachée à la dose de THC.
Pour une dose de 300 g / kg de THC, les tests de poursuite sur la route furent affectés et l’on assista à une légère déterioration de la faculté de tenir une trajectoire (cap) rectiligne pour suivre une autre voiture.
Un faible taux de THC (100 g / kg) ne montra pas plus de perturbations dans la conduite urbaine qu’une dose sanguine d’alcool à la concentration de 0,04 % dans les mêmes circonstances.
Les conducteurs sous l’effet de la Marijuana eurent tendance à surestimer la gravité (le niveau ou le taux) de leurs perturbations ou difficultés de conduite et de compenser cela par une meilleure concentration sur la conduite ou (et) un ralentissement de l’allure (Hyper ou Surconscience).
Au contraire, les conducteurs sous imprégnation alcoolique eurent tendance à sous-estimer les effets de l’alcool et à ne pas se formaliser pour la déterioration de leurs capacités de conduite (inconscience).
Plusieurs études ont également tenté de déterminer l’incidence du cannabis dans les accidents de la circulation dans le cas où le conducteur responsable de la collision avait consommé du cannabis.
Trois études ont indiqué que les conducteurs imprégnés de cannabis n’étaient pas plus impliqués que les autres conducteurs (WILLIAMS et al., 1985 / TERHUNE et al., 1992 / DRUMMER, 1994).
Ces résultats demandent à être confirmés et clarifiés par des études statistiques portant sur des échantillons plus larges de la population.
En 1994, ROBBE concluait à ce propos par l’idée que les campagnes de publicité visant à décourager l’usage du cannabis chez les conducteurs et qui se concentrent sur le seul usage du cannabis, n’étaient pas adaptées au problème de sécurité ainsi soulevé.
Plusieurs facteurs vinrent compliquer l’interprétation des tests de performance de conduite sous l’effet du cannabis; l’usage simultané d’autres drogues, la variabilité des sensibilités individuelles, le développement d’une tolérance intrinsèque, la difficulté de mener une étude d’évaluation dans la population générale.
Le cannabis est souvent associé à la consommation abusive d’autres drogues comme l’alcool.
L’usage simultané de cannabis et d’alcool (WECHSLER et al., 1984) ou de phencyclidine (PCP) (POKLIS, MAGINN et BARR, 1987) peut augmenter les effets du cannabis.
Des études montrent une dégradation des performances plus importante lors d’erreurs de conduite dues à l’alcool mais en association avec du cannabis (HOLLISTER, 1986).
On a mis en évidence par des tests de conduite dose-dépendantes à l’alcool qu’elles étaient encore plus perturbées par l’arrivée surajoutée du cannabis (PEREZ-REYES et al., 1988).
Durant des expositions chroniques à de fortes doses de cannabis on voit se développer un phénomène de tolérance mais le degré de tolérance pour des expositions intermittentes au cannabis est moins évident et définitif (HOLISTER, 1986).
Il peut s’avérer difficile de détecter une intoxication cannabique au cours d’une performance motrice chez un usager expérimenté, à moins que le test soit très compliqué; et sans être usager expérimenté de cannabis, il lui suffit d’avoir une expérience du test (CHAIT et PIERRI, 1992).
L’intoxication cannabique chez un usager inexpérimenté est plus facile à détecter pour de nombreux tests.
L’établissement d’une corrélation entre la déterioration des tests et les concentrations sanguines de cannabis pourrait aider à déterminer l’incidence dans les accidents.
Cependant, vus les facteurs et les difficultés examinées précédemment, il est improbable que la mesure du 9-THC et ses métabolites s’imposent comme des mesures standard du degré d’intoxication.
On a fait des études visant à mettre en évidence un SDL (State Dependant Learning effect), en franÿais un ADE (Apprentissage à Dépendance Environnementale ). La première preuve d’une dépendance environnementale de mémorisation (d’apprentissage) a été signalée par ABDEL en 1970.
Des sujets témoins apprirent des histoires “ narratives ” pendant qu’ils étaient exposés au cannabis et puis ils furent testés à la fois dans un état normal et dans un état d’intoxication.
On mit en évidence un plus grand déficit d’évocation active des souvenirs chez les sujets en état normal.
On démontra aussi que l’effet SDL prédominait dans les tests impliquant la mémoire séquentielle (HILL et al., 1973 / STILLMAN et al., 1974).
L’effet SDL du cannabis s’observe plutôt au cours des tests de mémoire qu’au cours des tâches impliquant la psychomotricité ou des motivations forcées (hostiles) (JÄRBE et al., 1993).
Des tâches difficiles comme celle de l’évocation active (Active Recall) sont également affectées par le SDL (JÄRBE et al., 1993).
Afin d’évaluer l’influence de la fréquence d’usage de cannabis sur la mémoire, une étude permit de faire la différence entre usagers “ lourds ” (ou sévères) et usagers sociaux (COHEN et RICKLES, 1974).
Les sujets appartenant au groupe des usagers sévères (habituels) fumaient du cannabis en moyenne 5 à 6 fois par semaine et pendant un an.
Les usagers sociaux fumaient pendant les week-ends.
La fréquence d’usage s’avéra très déterminante sur les effets SDL du cannabis.
Au cours des tests d’évocation, les usagers sociaux montrèrent un SDL manifeste alors que les usagers sévères n’étaient pas affectés .
Les performances du groupe des usagers habituels sévères ne montraient pas de différences entre les tests pratiqués à l’état normal et d’autres sous imprégnation toxique et on notait de meilleurs résultats dans les tests d’évocation que pour les usagers sociaux.
Puisque parmi les effets psychotropes du cannabis on a relevé une perturbation sur les fonctions cognitives, il a souvent été suggéré que son usage chronique pourrait induire des dérèglements cognitifs persistants .
Démontrer l’action de l’usage chronique du cannabis ou de toute autre drogue psychotrope sur les fonctions cognitives s’avère souvent difficile puisque de nombreux autres facteurs indépendants de la drogue doivent être maîtrisés.
Parmi les difficultés rencontrées pour attribuer un effet des drogues psychoactives sur les fonctions cognitives il faut mentionner la nécessité de déterminer le niveau des affections cognitives ayant précédé l’usage de drogue; mais également connaître la durée et la fréquence de l’usage et prendre en compte le fait de faire usage de différentes drogues simultanément (polytoxicomanie).
On a avancé l’idée que l’usage chronique pouvait affecter la mémoire à long terme (SCHWARTZ, 1993).
Cependant, des publications antérieures ont généralement abouti à la conclusion qu’il n’existe pas assez de preuves pour conclure que l’usage de cannabis à long terme puisse produire des effets délétères sévères et persistants sur les fonctions cognitives (WERT et RAULIN, 1986).
Plus récemment, POPE & Staff en 1995 , et SOLOWIJ en 1996b ont publié les résultats d’études plus méthodiques et rigoureuses utilisant des tests et procédures éprouvés ainsi que des méthodes d’exploration électrophysiologiques.
Ces découvertes rapportent la preuve que le cannabis produit des effets subtils sur les fonctions cognitives qui dépendent de la durée d’usage.
Les troubles paraissent spécifiques aux fonctions cognitives supérieures telles que l’organisation et l’intégration d’informations complexes nécessitant l’attention et les procédures de mémorisation (SOLOWIJ, 1996b).
On a émis l’hypothèse que l’usage du cannabis à long terme perturbe les fonctions du lobe frontal, une région du cerveau qui est impliquée dans le comportement temporel de l’individu.
Cette hypothèse cadre bien avec la perturbation de la perception du temps et avec les études du débit sanguin cérébral qui illustrent l’impact de la région du lobe frontal.
Des études plus récentes suggèrent également que les troubles objectivés par les moyens de mesure des fonctions cérébrales suffisamment sensibles peuvent déjà apparaître après seulement cinq années d’usage habituel.
Tous les individus ne sont pas affectés de la même faÿon par l’usage à long terme.
Souvent, les signes sont subtils, mais il ne faudrait pas sous-estimer les impacts de troubles, même subtils, sur les fonctions cognitives et la vie journalière.
Un vif intérêt à propos des effets du cannabis sur le développement et l’éducation des adolescents a été progressivement développé pour que l’on puisse parler d’un “ syndrome amotivationnel ”.
Des statistiques montrent de faibles taux de relation entre usage de cannabis et d’autres drogues illicites ou, entre usage de cannabis et de pauvres résultats sur le plan éducationnel (SCHWARTZ, 1993).
Certains individus ne présentent aucun trouble de la mémoire, cependant que d’autres qui avaient déjà au départ une capacité d’apprentissage déficitaire ont montré une susceptibilité plus grande aux troubles qu’un groupe d’étudiants doués (SCHWARTZ, 1993).
Les tentatives pour rapporter la démonstration d’un syndrome amotivationnel ont échoué (DEWEY, 1986 / HOLLISTER, 1986 / FOLTIN et al., 1989 / FOLTIN et al., 1990).
Le défaut de motivation observé dans certains cas provient sûrement plus de problèmes psychosociaux (préexistants) ou de la polytoxicomanie (usage multiple de drogues) que de l’usage simple et isolé de cannabis (TASCHNER, 1983).
Des recherches supplémentaires devraient permettre de cerner l’impact de l’usage de cannabis à long terme sur les fonctions cognitives chez les adolescents.
Puisque le cannabis produit des effets psychologiques chez l’homme, on a suggéré qu’il pourrait induire des états psychopathologiques (TALBOTT et TEAGUE, 1969 / GEORGE, 1970).
Cependant, l’identification d’une véritable “ psychose cannabique chronique ”, même chez des usagers chroniques sévères n’a pas abouti (DEWEY, 1986 / HOLLISTER, 1986 / THORNICROFT, 1990).
Le cannabis semble aggraver des désordres mentaux préexistants tels que la schizophrénie (NEGRETE, 1993).
Mais malgré cela et bien qu’ils reconnaissent cette aggravation de leurs désordres par le cannabis, nombre d’entre eux continuent d’essayer l’automédication par ce moyen.
Le cannabis accroît les hallucinations et les illusions (fausses reconnaissances) et produit des effets variables sur les symptômes d’isolement social (retrait, autisme) et de léthargie comportementale.
Pendant que certains chercheurs croient que l’usage de cannabis débouche sur le développement de la schizophrénie, il n’existe pas de preuves permettant de conclure à l’intervention du cannabis comme facteur causal de la schizophrénie (ALLEBECK, 1993 / NEGRETE, 1993).
Les individus abusant de cannabis et qui développent également des problèmes psychiatriques peuvent souffrir d’une entrée rapide dans la schizophrénie (ALLEBECK, 1993).
Mais puisque nombre de ces individus sont usagers de drogues multiples (polytoxicos) il semble plus probable que le cannabis ou l’une des autres drogues puisse agir comme agent révélateur ( trigger ) dans la précipitation d’une schizophrénie latente .
Le taux de risque relatif au développement de problèmes psychiatriques dans la population générale des usagers de cannabis est apparemment assez faible.
Des études systématiques appropriées pour comparer la prévalence des désordres psychiatriques chez usagers et non usagers n’ont pas eu lieu.
Mais étant donné l’usage largement répandu du cannabis dans le monde, on devrait s’attendre à voir des rapports plus fréquents à propos de tels désordres si le cannabis devait réellement en être l’origine.


II. — TOLÉRANCE HUMAINE ET DÉPENDANCE.

A la fin des années 1960 et au début des années 1970, il régnait une grande confusion d’opinions sur le problème de la tolérance au produit chez les fumeurs de cannabis.
Le phénomène bien connu chez les novices qu’il faut plusieurs séances initiatrices avant de parvenir à l’expérience du “ High ” de l’intoxication cannabique déboucha sur l’hypothèse de l’induction d’une tolérance inverse.
Du coup, la notion de tolérance aux effets psychotropes du cannabis fit son chemin sur la base de l’idée d’une “ tolérance à la tolérance inverse ” (“ Reverse - reverse tolérance ”).
Il ne fait aucun doute que de nombreux autres facteurs que les propriétés spécifiques du 9-THC contribuent aux effets psychotropes; variétés du cannabis, les attentes et les influences de l’environnement du fumeur, les différences individuelles et la fréquence des prises, ... pour n’en citer que quelques uns. Cependant, il existe des indices incontestables plaidant en faveur d’une tolérance humaine aux effets du 9-THC (JONES, BENOWITZ et BACHMAN, 1976) comme elle fut établie pour les animaux;
Après absorption orale renouvelée de 9-THC on vit s’instaurer une tolérance à certains effets tels que l’action cardio-vasculaire hypotensive, dépression des “ fonctions d’autonomie ” (Autonomic fonctions) baisse de la pression intraoculaire, troubles du sommeil et changements de l’humeur (JONES et al., 1976).
Les résultats d’études comportementales sont moins évidents pour attester cette tolérance.
Pour mettre en évidence une tolérance “ comportementale ” on administra de fortes doses de THC pendant une longue période.
Dans une étude, après administration orale de 10 mg de 9-THC pendant plusieurs jours, on vit apparaître une tolérance aux effets subjectifs; des tolérances plus importantes furent observées avec des doses plus importantes (JONES, 1983).
Au contraire, si les doses de 9-THC sont faibles et peu fréquentes, on ne voit apparaître qu’une faible tolérance comportementale.
Les fortes doses doivent être données pendant de longues périodes pour s’accompagner d’une tolérance notoire.
Bien qu’il soit établi qu’un usage chronique du cannabis n’entraîne pas de syndrome de manque à l’arrêt brutal, de nombreux cas attestent le développement d’une dépendance (JONES, 1983).
Plusieurs rapports précoces émanent de pays où l’usage de cannabis très actif faisait l’objet de consommation au long cours.
Lors de l’interruption de la prise, les usagers firent l’expérience d’hallucinations auditives et visuelles accompagnées d’irritabilité (FRASER, 1949).
Depuis cette publication, on chercha à cerner le phénomène de dépendance et de tolérance par des études rigoureuses et bien contrôlées (JONES et BENOWITZ, 1976 / JONES et al., 1976 / JONES, BENOWITZ et HERNING, 1981 / JONES, 1983).
Au cours d’une étude, on administra par voie orale un extrait de cannabis dosé à 30 mg (ou du 9-THC) 6 fois par jour pendant 21 jours.
Le signe majeur lors de l’arrêt brutal de la prise orale fut une irritabilité exacerbée et une incapacité à se relaxer ou à rester détendu sur place.
D’autres symptômes, bien que variables, accompagnèrent les précédents : insomnie, anorexie, hypersudation et légères nausées.
D’autres symptômes plus objectifs apparurent aussi : augmentation de la température corporelle, perte de poids et tremblement des mains.
La reprise de l’administration de cannabis fumé ou la prise orale de 9-THC dissipa les signes objectifs et subjectifs en suggérant l’existence d’un syndrome de manque.

PotentialitÉs d’usage thÉrapeutique.

La forte prévalence de l’usage de cannabis a débouché au cours des dix dernières années sur des efforts de recherche intense sur les cannabinoïdes.
On a tenté de discerner (différentiellement) la pharmacologie du cannabis des mécanismes produisant les effets psychoactifs.
De plus, pour approfondir la recherche sur les effets euphoriques du cannabis on a mis l’accent sur ses potentialités d’usage thérapeutique.
Déjà par le passé, on utilisait des préparations de cannabis “ brut ” pour traiter certains cas d’allergies, de migraines et pour faciliter l’accouchement (MECHOULAM, 1986).
Le 9-THC, principe actif dominant du cannabis fut également utilisé contre la douleur, le glaucome, la spasticité musculaire, l’asthme bronchique et les nausées (HOLLISTER, 1986).
Cependant, le manque de preuve que les cannabinoïdes sont mieux indiqués que d’autres drogues couramment utilisées pour ces mêmes affections limitent considérablement leur utilité clinique.
De plus, il fut très difficile (sinon impossible) de séparer les effets indésirables des propriétés thérapeutiques.
Les procédures d’utilisation des drogues du tableau B (Schedule II Drugs) constituent un obstacle administratif quasi insurmontable à l’usage médical.
Les laboratoires pharmaceutiques n’ont commercialisé que le seul 9-THC qui est surtout utilisé comme antinauséeux (antiémétique) chez les malades cancéreux sous chimiothérapie.
La mise au point d’un agoniste cannabinoïde présentant une meilleure séléctivité pharmacologique est le but de la recherche actuelle.
Malgré la mise en évidence de preuves décrivant les mécanismes intimes de l’action des cannabinoïdes, aucun composé d’intérêt clinique n’a émergé au cours de ces progrès de la recherche.
L’impossibilité de séparer les effets pharmacologiques des propriétés psychoactives de ces composés reste l’obstacle majeur.
Les cannabinoïdes ont toujours suscité un grand intérêt depuis des siècles pour leur capacité présumée à traiter de nombreuses pathologies.
Parmi les possibilités thérapeutiques, citons le traitement de l’asthme, des nausées et vomissements, de la douleur, des convulsions, du glaucome, de la spasticité musculaire et des pertes d’appétit (HOLLISTER, 1986).
Les cannabinoïdes ouvrent également une voie thérapeutique nouvelle pour des désordres ne répondant plus aux médicaments ou aux méthodes de traitement ordinaires.
Il existe un débat permanent aux USA centré sur une possible légalisation du cannabis pour un usage thérapeutique (qui a abouti depuis le 5 novembre 1996 en Californie).
Les partisans de cette légalisation pensent que la disponibilité du THC pur pourrait éliminer le besoin de recourir à la plante à l’état brut.
Malgré les mérites des arguments de la légalisation, la mise au point d’un cannabinoïde séléctif et plus efficace que le cannabis naturel pourrait certainement clore le débat (?).
Le cannabis a souvent été utilisé pour le traitement des nausées et vomissements réfractaires. En 1987, la F.D.A. (Food & Drugs Administration) donna son approbation pour la mise sur le marché du DRONABINOL, une préparation de 9-THC dans de l’huile de sésame et destinée aux traitements antinauséeux chez les cancéreux soumis à une chimiothérapie résistants à d’autres traitements antiémétiques.
Le DRONABINOL s’est avéré utile bien que certains patients n’apprécient guère les effets psychotropes associés dont précisément la somnolence.
Le 9-THC s’est forgé un statut d’orphelin auprès de la F.D.A. pour ce traitement antinauséeux au cours des chimiothérapies et comme stimulant de l’appétit chez les sujets atteints du SIDA.
Les résultats d’essais cliniques suggèrent effectivement un effet de stimulation de l’appétit caractéristique de cette drogue (PLASSE et al., 1991).
Cependant, il faut se souvenir des nombreuses études animales qui démontrent une action adverse sur le système immunitaire.
Doit-on prescrire une drogue susceptible d’avoir des propriétés immunosuppressives à des patients qui ont déjà un système immunitaire détérioré?
Seules d’autres recherches et des évaluations cliniques plus approfondies permettront de savoir si le 9-THC peut vraiment bénéficier à cette catégorie d’individus.
Le développement des applications de cette drogue s’est également concentré sur les propriétés antinociceptives des cannabinoïdes.
Ce serait un grand progrès si on pouvait synthétiser un agent analgésique libéré de l’inconvénient des effets latéraux et du potentiel d’abus d’usage des opioïdes.
Malheureusement, les cannabinoïdes ne montrent une action antinociceptive que pour des doses où apparaissent les effets comportementaux tels que sédation, hypothermie et catalepsie.
Le profil pharmacologique des cannabinoïdes diffère sensiblement de celui des opiacés et leur action antinociceptive emprunte sûrement des mécanismes distincts.
Des études récentes ont mis en évidence l’intervention d’un kapparécepteur agoniste, la Nor-binaltorphimine (Nor-BNI), qui vient bloquer l’action antinociceptive induite par les cannabinoïdes, mais sans autre action sur les effets comportementaux (SMITH, WELCH et MARTIN, 1993).
Peut-être que l’on pourrait utiliser ce corps pour préciser plus en détail l’action analgésique des cannabinoïdes.

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